2014年ASH会议治疗进展篇骨髓增

随着骨髓增生异常综合征（MDS）发病机制的研究不断取得进展，细胞遗传学检测在MDS临床中的地位愈发凸显。基于患者细胞遗传学特征和实验室检测，可用于指导MDS预后分层及个体化治疗策略。目前，MDS治疗涌现出一系列新药应用于临床，包括去甲基化药物治疗、免疫抑制剂治疗、造血细胞刺激因子等。

在年美国血液学会（ASH）年会上，来自美国克利夫兰医学中心的MikkaelA.Sekeres教授介绍了近年来在MDS治疗上新药研究进展，并对其作用机制进行了详细的阐述。

针对去甲基化药物如何治疗高危组骨髓增生异常综合征，Sekeres教授说：“高危组MDS预后评分较高，即评分中危和高危者，患者骨髓中原始细胞比例高（5%-19%），通常伴有提示预后差的细胞遗传学改变，例如7号染色体异常或者复杂细胞遗传学改变等。患者血象可提示多系减少，因此临床表现不仅是孤立性贫血，还同时存在血小板减少、中性粒细胞减少或者三系均减少，针对高危组MDS患者的治疗首选去甲基化药物，这类药包括阿扎孢苷和地西他滨。”

MDS患者在表观遗传学上普遍存在抑癌基因的高程度甲基化，当甲基团被修饰到抑癌基因上，可启动抑癌基因的表达。去甲基化药物可与抑癌基因的胞嘧啶残基特异性结合，从而保护抑癌基因，阻止其甲基化过程，并且促进抑癌基因转录，发挥抑制肿瘤生长的作用，提升外周血细胞计数。这两种去甲基化药物包括阿扎孢苷和地西他滨。

在欧洲，阿扎孢苷正处于Ⅲ期临床试验中。这项随机试验纳入的患者随机接受阿扎孢苷或者常规治疗（包括支持治疗，低剂量阿糖胞苷或者急性髓细胞白血病的7+3方案化疗）。大多数对照组患者接受了最好的支持治疗，而随机接受阿扎孢苷的患者较对照组的中位生存期有显著的提升，分别为24个月VS.15个月。

另一方面，地西他滨在欧洲也正在进行Ⅲ期临床试验。研究显示，与有效支持治疗相比，高危MDS患者随机接受地西他滨治疗的生存时间长，分别为8.5个月VS.10.1个月。所以，美国已批准这两种药用于MDS的治疗。

谈到针对低危组MDS患者的治疗策略，Sekeres教授指出：“对于只有贫血的低危组MDS患者，即原始细胞5%、具有提示为预后良好的细胞遗传学改变（如正常核型、5q-/20q-或Y-异常、单系血细胞减少等）者，通常治疗首选促红细胞生成素，有效率约为40%。对于存在5q-细胞遗传学异常的患者，免疫抑制剂来那度胺可以使66%的患者脱离输血依赖，即需要输注红细胞的患者接受来那度胺治疗后，不在依赖红细胞输注治疗。”

近年来，我们愈来愈意识到骨髓微环境对于造血干细胞的影响，尤其对于低危组MDS患者，骨髓微环境具有显著影响，一些炎性因子TGF-β、IL-2和TNF-α可促进炎症和凋亡的发生，导致正常骨髓细胞的过早死亡。免疫抑制剂来那度胺治疗低危组MDS的作用机制是通过对骨髓微环境的调节起作用的。

Sekeres教授说：“在本届ASH年会上，有许多关于MDS治疗的振奋人心的研究进展以及我们一直期待的靶向药物的问世。其中，ACE-及其同类药物ACE-可以靶向阻滞TCF-β在MDS患者骨髓微环境的作用。这两项新药的研究显示，在低危组MDS患者中的有效率为43%。此外，我们也讨论了一种新型去甲基化药物，即SGI复合物。研究表明，在去甲基化药物经治患者及初治患者中，该药的有效率在30%-40%之间。”