骨髓增生异常综合征MDS上

艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 　　MDS的确切发病率目前还不清楚。其原因可能有三个：①MDS作为新认识的疾病，直到最近才纳入国际疾病分类系统，此前登记的名称不规范，导致疾病登记、死亡确认等资料可靠性差。②MDS的诊断较困难，尤其低危组诊断标准变异大。有研究发现正常人也会出现病态造血，其中多为老年人和吸烟者。50岁以下红系病态造血细胞占0.4％～7.6％，50岁以上占4.0％～28％；粒细胞病态造血分别占3.0％～12.5％和6.0％～29％。吸烟可使病态造血比例增加3.7％左右。③部分MDS患者没有病态造血。

　　英国白血病研究基金会在上世纪八十年代中期对英国总人口的1/4进行流行病学调查显示MDS年发病率约为3.6/10万。90％患者年龄大于55岁。男:女为1.4:1。标化后男、女年发病率分别为4.69/10万和2.51/10万。年龄在75～79岁人群中，男、女MDS发病率分别为34/10万和17/10万。大于80岁者，总发病率为38.85/10万，男、女分别为61.72/10万和28.37/10万。随着年龄增大，发病率呈上升趋势。随后Dusseldorf小组对54.7万人的流行病学调查得出了与英国相似的结果，MDS的总发病率约为4.1/10万，小于50岁者为0.22/10万，50～69岁为4.88/10万，大于70岁者为22.8/10万。瑞典和法国的发病率分别为3.6/10万和3.2/10万。

　　近20年来，MDS的发病率呈上升趋势，除了诊断水平提高外，化疗药物、汽车尾气、杀虫剂和核辐射都可能是诱因。英国的流行病学研究清楚表明MDS发病率逐年上升，年为2.38/10万，到年为4.59/10万。Dusseldorf小组研究显示～年MDS的发病率为1.3/10万，而～年上升到4.1/10万。

　　MDS是老年人最常见的血液系统肿瘤，是急性髓系白血病（AML）的3倍、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和骨髓瘤（MM）的2倍，比全部的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的总发病率还高。当大于65岁时，MDS的发病率已经高于AML，60～64岁时，两者大致相等，小于60岁时，AML发病率高于MDS。20岁以下人群中，MDS的发病率很低[1]。

　　目前还不清楚导致MDS的病因。MDS发病率随着年龄增长而上升，这提示内在导致造血功能衰老的因素在MDS发病机制中起作用。环境和遗传因素也起一定作用。肿瘤化疗中应用的基因毒性药物是高危因素。病例对照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它肿瘤患者应用烷化剂后，继发MDS和AML的发病率明显上升，并在5年左右达到峰值。70%以上的继发性AML患者可观察到病态造血。化疗药物中烷化剂的累积危险度最高，并同累积剂量、化疗时间、烷化剂类型和治疗强度相关。放疗也具有一定危险性。年龄大于40岁复发或化疗时间长的患者危险度更高。烷化剂治疗后发生继发MDS的危险度在10年时为3％-4％，随后逐渐下降。强烈化疗的HD患者的累积危险率可达到10％左右。无论是原发还是继发MDS，男性发病率均高于女性，这可能与环境暴露方式不同或雄激素对造血刺激产生的影响有关。脾切除可能会导致MDS发病率上升。

　　拓扑异构酶Ⅱ抑制剂如蒽环类药物、表鬼臼毒素、依托泊甙也是导致髓系肿瘤的危险因素。此类药物导致的AML部分没有MDS前期，多发生在治疗后1-3年，可有3号染色体异常。与放射线和烷化剂不同，拓扑异构酶导致的MDS多伴有11q23染色体易位。其它原因导致的继发MDS大多为5号或7号染色体异常。

　　原发性和继发性MDS在染色体异常上的共性提示它们在发病机制上具有相似性。虽然只有不到15％的MDS患者既往有细胞毒性药物应用史，但职业或环境暴露于潜在基因毒性药物可能导致了疾病的发生。长期接触苯可导致包括MDS在内的髓系肿瘤的发病率上升5-20倍，与烷化剂相同，发病率与接触时间和强度成正相关。流行病学资料显示其它物质，如溶剂、石化产品和杀虫剂等都是MDS或AML的高危因素。病例对照研究也显示长期大量接触石化产品和溶剂，原发MDS的发病率明显上升。吸烟也是MDS的危险因素之一。

　　基因多态性导致化学突变剂解毒能力降低，从而直接增加了不同个体发生MDS的易感性。如谷胱苷肽S转移酶（GST）能使谷胱苷肽与DNA电子共价结合，编码该酶的基因具有广泛多态性，因而产生的酶在功能上也具有多态性。病例对照研究显示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS发病率上升，可达到正常人的四倍。GST裸型导致对化疗药物和环境毒物的敏感性增加。另外，微粒体环氧化物水解酶（HYL1）多态性增高和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎宁氧化还原酶(NQO1)多态性降低也同AML发病相关。因此，解毒相关酶先天或后天缺陷可能增加MDS发病危险性。

　　大多数成人MDS患者没有家族史，也缺乏确定的遗传易感性。MDS在50岁以下人群中不是常见病，但50岁以下是遗传性疾病的多发年龄。有报道在例成人MDS中，50岁以下者只占7%。其中14％年轻患者有MDS家族史，有家族史者比例较老年组高35倍。MDS在儿童中也少见，其中1/3具有遗传易感性。最常见的遗传病是21三体。Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病的机率较正常儿童高10-30倍，1％的Down综合征儿童发生急性巨核细胞白血病。其中50％以上患儿前期发生MDS，伴有＋8或-7等染色体异常。其它遗传因素包括DNA修复缺陷综合征Fanconi贫血、共济失调-毛细血管扩张、Bloom综合征。先天性疾病如神经纤维瘤病、先天性粒细胞减少症、Kostmann粒细胞缺乏症和Shwachman-Diamond综合征都是MDS的高危因素。恶性转化的Kostmann综合征患者粒系祖细胞G-CSF受体发生突变[2]。

　　MDS发病机制有三个特点：①单克隆造血：间期细胞遗传学、X染色体失活和等位基因多态性分析证实MDS来源于多种潜能造血祖细胞克隆性扩增的结果，这种多能祖细胞能向粒、单核、红、巨核细胞分化。虽然最初的研究显示，MDS克隆累积B淋巴细胞，但最近研究发现这种情况较少。单克隆造血导致了细胞成分改变，如细胞膜上造血因子受体、细胞分化抗原异常，胞浆中各种酶异常，细胞核染色体核型改变。成分改变又导致了细胞分化、成熟等功能上的异常，如各种造血细胞形成异常而导致的病态造血和无效造血。②免疫功能妥协：其主要表现在机体免疫系统针对MDS单克隆细胞不能形成足够有效的免疫监视和免疫清除，导致MDS单克隆细胞不断增殖。其原因可能与导致骨髓造血克隆MDS变的因子同时损伤淋巴细胞系功能或淋巴细胞系也源自更高阶段的MDS克隆有关。③转归趋癌性。MDS单克隆细胞受免疫功能等影响有三种结局。一种情况是免疫功能低下，MDS克隆细胞具有增殖优势，逐步成癌；一种情况是免疫功能与MDS克隆细胞处于平衡状态，MDS克隆在很长时间内不发展成为白血病，但由于MDS克隆的持续存在和免疫系统不断攻击，导致血细胞减少，产生各种并发症，使患者在转变为白血病前死亡；第三种情况是免疫系统有效地清除了MDS克隆，患者为健康人表现，目前技术不能检测到这种情况[3]。

　　MDS临床表现主要为血细胞减少的症状体征。绝大多数患者有贫血，表现为苍白、乏力、耐受力减低、心绞痛、头晕等。部分患者合并感染或出血。MDS患者易感染的原因一方面同白细胞减少有关，另一方面也同白细胞功能缺陷有关。研究发现MDS患者白细胞趋化功能和微生物杀伤功能存在明显异常。常见的细菌感染部位有皮肤和呼吸道。感染也可隐匿存在，对于抗生素治疗反应差。感染是导致MDS患者死亡最主要的原因。真菌、病毒和分支杆菌感染发生的机率在使用全身免疫抑制剂或细胞毒药物治疗后会明显增高。MDS患者可以出现各种出血性表现，如皮肤粘膜出血点、鼻出血、牙龈渗血、月经增多等，严重者可出现重要脏器出血，如胃肠道出血、呼吸道出血，甚至脑出血，是导致MDS患者死亡的另一主要原因。除CMML外，肝、脾肿大和淋巴结肿大并不常见。部分患者可以出现胸腔积液、心包积液或腹水。

　　1病态造血MDS血液系统表现呈多样性，最具特征性的是至少一系有病态造血。绝大多数MDS患者伴有贫血，网织红细胞没有相应升高。大于50％的MDS患者就诊时出现全血细胞减少，其他患者为一系或二系血细胞减少。小于5％的患者不伴有贫血。

　　红细胞形态通常为正常或大细胞性，部分RARS可为小细胞低色素性或细胞大小不一。最常见的红细胞形态异常是巨大椭圆形细胞，其它异常包括椭圆形红细胞、泪滴样红细胞、红细胞碎片、口形细胞和棘形细胞。外周血中还可出现嗜碱点彩、Howell-Jolly小体和巨幼样变的有核红细胞。骨髓中红系病态造血在细胞核的表现主要包括巨幼样变、核出芽、核间桥、多核、核破碎等，胞浆改变包括环形铁幼粒、空泡形成和PAS阳性等。红系病态造血较有意义的指标是核发育异常现象，如多核、奇数核和染色体疏松等。

　　50%以上的MDS患者诊断时有白细胞减少，主要以粒细胞减少为主。外周血可以见到幼稚粒细胞。如果出现Auer应诊断为RAEB-t。粒细胞最常见的改变为核分叶减少，即“假Pelger-Huet”畸形。粒细胞胞浆颗粒减少或缺如。细胞核呈环形或棒形，继发MDS较常见。偶可见到“假Chediak-Higashi”畸形和先天性骨髓粒细胞缺乏症样形态特征。粒细胞过氧化物酶和碱性磷酸酶活性降低，单核细胞特异性酯酶升高。中性粒细胞吞噬、杀菌、粘附和趋化功能缺陷，对细菌感染的抵抗力降低。这种异常多见于7号染色体缺失的患者。

　　25％MDS患者在诊断时有程度不同的血小板减少，但单纯血小板减少者少见。5q-综合征可出现血小板增多。巨大血小板、巨核细胞分叶不良是常见的形态异常，常见的巨核细胞形态异常包括淋巴样小巨核细胞、单圆核巨核细胞和多圆核巨核细胞以及巨核细胞颗粒减少等。

　　不仅CMML会出现单核细胞增多，其它类型MDS也常出现单核细胞比例升高。但CMML多要求单核细胞绝对数超过1×/L，并经常伴有粒细胞增多。骨髓增生明显活跃，粒细胞增生明显活跃，部分细胞兼有中幼粒细胞和单核细胞形态特点。

　　2骨髓病理骨髓活检病理在MDS诊断和预后中有重要价值。它不仅能判定骨髓增生程度、发现骨髓结构异常，而且能排除导致病态造血的淋巴瘤和转移癌。大多数MDS患者骨髓活检病理显示骨髓增生活跃或明显活跃，少部分为增生减低，提示血细胞减少主要为无效造血所致。骨髓活检标本中原始粒细胞或早幼粒细胞成簇分布于骨髓中央部分，远离骨小梁的血管结构和骨内膜表面，这称为“幼稚前体细胞异常定位”（ALIP）。一个部位存在3个或3个以上的ALIP现象，称为“ALIP阳性”。ALIP常见于RAEB患者。如果其它类型MDS出现ALIP现象，多提示很快进展为急性白血病。骨髓活检对于低增生性MDS、伴骨髓纤维化MDS的诊断具有重要作用，另外，病理对于巨核细胞的判定也有参考价值。

　　3细胞遗传学细胞遗传学在MDS诊断、预后和发病机制研究中发挥非常重要的作用。常规染色体核型检测发现40-70%的原发MDS和95%的继发MDS有克隆性染色体异常。原发MDS中常见的核型异常发生在8、5、7、Y、17和20号染色体。继发MDS多为复杂染色体核型改变。有研究发现随着MDS危险程度的升高，异常染色体的发生率也上升。各亚型核型异常的发生率为RA（24%）、RARS(29%)、RAEB-1(35%)、RCMD-RS(37%)和RAEB-2(38%)。如果形态学特点符合MDS，伴有染色体异常，则强烈支持MDS诊断。近年来研究发现，染色体异常可以先于形态学改变出现。鉴于染色体异常在MDS预后和转白中的重要性，国际预后评分系统（IPSS）等都将染色体异常放在重要位置。

　　4造血干、祖细胞体外培养MDS患者体外干、祖细胞培养常出现白血病样生长方式，CFU-GEMM、BFU-E、CFU-E、CFU-GM、CFU-MK集落形成减少或无生长，cFU-GM集簇增多，集落/集簇比例降低。

　　5免疫表型MDS克隆细胞表面分化抗原表达异常，免疫表型检测对于病态造血不明显MDS的诊断有重要的参考价值。CD34+细胞和(CD33++CD13+)/CD15＋比值检测有助于判定髓系细胞分化状态，对诊断和分型也有参考价值。但应注意骨髓取材时，经常有数量不等的血液混入，CD34+细胞的结果不一定完全与骨髓内情况一致。另外，不是所有的原始细胞都表达CD34，因此CD34+细胞不能完全等同于原始细胞，诊断和分型时不能用CD34+细胞百分率代替原始细胞百分率。

　　根据外周血和骨髓不明原因的二系或三系病态造血，FAB协作组将MDS分为五个亚型，难治性贫血（RA）、RA伴环形铁幼粒细胞（RARS）、RA伴原始细胞增多型（RAEB）、转化型RAEB（RAEB-t）和CMML。虽然FAB分类存在不少问题，但其可重复性好，仍然被广泛应用。文献报告例MDS患者根据FAB分型，例（21％）为RA，例（17％）为RARS，例（13％）为CMML，例（37％）为RAEB，例（12％）为RAEB-t。虽然应用广泛，但仍有部分MDS患者不能应用FAB标准进行分类。这在治疗相关性MDS中尤其明显。这种病例包括不能分类的MDS（MDS-U）或难治性血细胞减少伴多系病态造血(RCMD)。

　　CMML外周血单核细胞超过/ul，骨髓一系或多系发育异常；外周血原始细胞不超过5％，骨髓原始细胞不超过20％。对于MDS中是否包括CMML一直存在争论，因为CMML具有与慢性粒细胞白血病（CML）相似的骨髓增殖性疾病特点。回顾性研究Ph染色体阴性CML患者，许多患者符合CMML或其它MDS诊断，分子监测BCR/ABL融合基因和荧光原位杂交(FISH)是鉴别两者的依据。

　　FAB分型标准有明显的缺陷，如贫血本身不具有特征性形态特点，RA也不适用于主要为粒、巨核系异常的MDS患者。最近，WHO提出新的分型标准[4]。新标准认为只有一系发育异常即可诊断为MDS，并根据发育异常涉及的范围和原始细胞的多少建立了新的亚型。取消了RAEB-t亚型，将其归入AML。提出了5q-综合征亚型，描述5q31-33染色体缺失患者。单一非红系发育异常的MDS称为不能分类的MDS。回顾性地应用WHO分型标准研究结果表明，WHO标准在预后方面更准确，但不如FAB联合国际预后评分系统（IPSS）。WHO分型标准提出了一个新的分类，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病综合征，用来描述既有发育异常又有骨髓增殖的疾病，包括CMML，不典型CML，青少年粒单核细胞白血病（JMML）。CMML的诊断标准需要白细胞数量大于/ul。根据原始细胞百分比和是否嗜酸细胞增多进一步分为三个亚型。第三型特征性出现染色体5q-上的血小板衍生生长因子（PDFG）-β受体基因重排，导致组成性受体激活。

表1骨髓增生异常综合征FAB分型标准

分型

骨髓原始细胞（％）

外周血原始细胞（％）

环形铁幼粒细胞（％）

单核细胞1×/L

RA

5font=

1font=

15font=

-

RARS

5font=

1font=

≥15

-

RAEB

5-20

5font=

不定

-

CMML

20font=

5font=

不定

＋

RAEB-t

21-30

≥5

不定

不定

表2骨髓增生异常综合征WHO分型标准

分型

周血

骨髓

RA

贫血

无或极少原始细胞

单纯红系发育异常

原始细胞5%font=

环形铁幼粒细胞15%font=

RARS

贫血

无或极少原始细胞

环形铁幼粒细胞≥15%

单纯红系发育异常

原始细胞5%font=

RCMD

两系或三系血细胞减少

无或极少原始细胞

无Auer小体

单核细胞1×/L

两系或三系发育异常细胞10%

原始细胞5%font=

无Auer小体

环形铁幼粒细胞15%font=

RCMD-RS

两系或三系血细胞减少

无或极少原始细胞

无Auer小体

单核细胞1×/L

两系或三系发育异常细胞10%

原始细胞5%font=

无Auer小体

环形铁幼粒细胞≥15%

RAEB-1

血细胞减少

原始细胞5%font=

无Auer小体

单核细胞1×/L

一系或多系发育异常

原始细胞5-9％

无Auer小体

RABE-2

血细胞减少

原始细胞5-19%

可有Auer小体

单核细胞1×/L

一系或多系发育异常

原始细胞10-19％

可有Auer小体

MDS-U

血细胞减少

无或极少原始细胞

无Auer小体

粒系或巨核系发育异常

原始细胞5%font=

无Auer小体

5q-综合征

贫血

血小板正常或升高

原始细胞5%font=

巨核正常或增多伴分叶减少

原始细胞5%font=

5q-细胞遗传学异常单独存在

无Auer小体

表3慢性粒单核细胞白血病WHO诊断标准

1、外周血单核细胞数量持续1×/L。

2、无Ph染色体或BCR/ABL重排的证据。

3、外周血和骨髓原始细胞20%font=

4、一系或多系发育异常。如无发育异常，需符合1-3条，并符合下列2条：

①存在克隆性染色体异常；

②单核细胞增多持续时间超过3个月，除外其它原因导致的单核细胞增多。

表4慢性粒单核细胞白血病WHO分型

CMML-1

外周血原始细胞5％，骨髓原始细胞10%font=

CMML-2

外周血原始细胞5-19％，骨髓原始细胞10-19%

CMML伴嗜酸细胞增多

符合CMML-1或CMML-2标准，外周血嗜酸性粒细胞1.5×/L

　　患者出现不明原因持续血细胞减少或单核细胞增多时需考虑MDS的可能。应详细询问病史和查体，尤其是否使用过抗肿瘤药物及放射治疗、MDS/AML家族史、反复感染或出血史，是否存在苍白、感染、青紫及脾肿大等。应结合血常规、骨髓涂片、铁染色、活检和染色体等检查。仔细检查外周血和骨髓细胞形态是否存在病态造血。存在病态造血并不一定是MDS，需进一步排除其它可导致病态造血的疾病，如巨幼红细胞性贫血、免疫相关性血细胞减少症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、HIV感染、结核病和酗酒等。红细胞叶酸和血浆维生素B12水平检查有助于除外巨幼红细胞性贫血。自身免疫指标、PNH克隆检测对于MDS的鉴别有重要作用。CMML需检测是否有5q31-33易位导致的PDGFRβ基因重排。有时，必要的实验性治疗（如补充造血原料或免疫抑制治疗）对MDS鉴别诊断也是很重要的。总之，MDS诊断应依据是否有异常克隆造血（病态造血和无效造血是异常克隆造血的部分表现）及除外其它疾病。确诊MDS后再根据FAB标准或WHO标准分型。发展角度看，按WHO标准分型为宜。

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夏成青、刘正智、于励民、程慧敏、丁华野、陈培辉、病理学界、小艾公仔

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