硫酸羟脲的应用与制备

来源：ChemicalBook

背景及概述[1][2]

硫酸羟脲(Hydroxyurea，HU)是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，现已作为化疗药物被用于黑色素瘤、头颈部肿瘤等癌症的治疗。HU自年被合成以来就被应用于临床，作为主要的抗肿瘤和抗病毒药物。但是由于HU化学结构简单并具有较强的亲水性，因此导致其与靶蛋白特异性亲和力低且代谢较快，从而使其在临床上的进一步应用受到限制。并且HU有一定的副作用，主要表现为骨髓抑制、肝肾毒性以及致畸作用。因此，选择HU增敏剂，使低剂量的HU就可以发挥较强的肿瘤抑制作用，至关重要。��

药理作用[1]

HU是一种常见的RR抑制剂。RR广泛存在于各种生物中，不仅可以催化�娝闹趾颂呛塑账峄乖�、生成相应的脱氧核糖核苷酸，为DNA合成提供原料，也是DNA合成和修复的关键酶和限速酶，对细胞增殖和分化起着重要的调控作用。RR抑制剂则通过抑制RR的活性从而减少细胞内合成的脱氧核糖核苷三磷酸的数量，进而抑制DNA的合成及修复，此外RR抑制剂还可以通过抑制RR的活性诱导细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。

RR根据其辅助因子不同可分为三大类，分别为双铁－酪氨酰自由基类、腺苷钴胺素类和SAM依赖铁硫蛋白家族类，其中双铁－酪氨酰自由基类存在于真核生物中，双铁－酪氨酰自由基类的RR是由两个相同的大亚基（R1）和两个相同的小亚基（R2）组成。RR抑制剂根据作用耙点和作用机制不同可分为酶活性抑制剂和基因表达抑制剂，其中酶活性抑制剂又分为R1抑制剂和R2抑制剂。

R1抑制剂可通过发挥核苷类似物、底物类似物等作用从而抑制RR活性；R2抑制剂可通过直接灭活R2亚基上的酪氨酰自由基，或通过络合作用抑制R2亚基的离子中心从而起到抑制RR的作用。R2抑制剂按照其作用方式不同分为自由基清除剂、铁离子螯合剂和R1－R2聚合阻断剂，其中HU就是一种典型的自由基清除剂。�崳�

HU—方面可以通过将自身的电子转移至酪氨酿自由基，将酪氨酰自由基还原后使其失去RR活性，另一方面HU还可以还原双铁－酪氨酰自由基中的铁，从而使RR活性被抑制；除此之外，HU还可以作为NO的供体，并抑制R亚基，从而发挥抑制RR的功能。HU抑制RR减少细胞内作为DNA合成原料dNTPs的数量，导致DNA无法正常合成，出现复制叉阻滞。随着HU作用时间延长，复制叉阻滞发展为复制叉崩解，从而形成特殊的、只有一个断端的DNA双链断裂。

已有研宄表明，重新启动由于HU所致的崩解的复制叉，x射线交叉互补修复蛋白的参与是必不可少的。而XRCC3蛋白是重组蛋白Rad51蛋白焦点形成所必须的蛋白，提示Rad51蛋白介导的纤维连入侵参与了崩解复制叉的重新启动。当HU作用时间进一步延长，崩解的复制叉不能被重新启动，需通过Rad51介导的同HR进行崩解复制叉的修复。因此，HU作用时间不同所致的复制叉崩解的修复都与Rad51蛋白有关，但Rad51蛋白所介导的修复途径不同。

应用[2-3]

硫酸羟脲是一种作用于细胞周期S期的特异性抗恶性肿瘤药物。临床主要用于治疗恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、乳癌、膀胱癌、头颈部癌、恶性淋巴瘤、原发性肝癌及急、慢性粒细胞白血病，并与放疗、化疗合并治疗脑瘤。近年来，随着临床应用范围的不断扩大，硫酸羟脲的许多临床新用途逐渐被发现，在镰状细胞性贫血、β-地中海贫血、银屑病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、艾滋病治疗方面均取得了较好的疗效。

不良反应[2]

硫酸羟脲的不良反应发生率低，而且多数是可逆的。一项研究观察了例β地贫使用硫酸羟脲的患者，平均年龄为7.2（1～23）岁，平均随访2年，4例（2.7％）出现骨髓抑制，在停药1周后恢复；2例出现腹泻，停药1周后恢复。所有6例患者恢复后再次使用羟基脲，其后耐受良好。未出现其它不良反应。硫酸羟脲在极低年龄婴幼儿的安全性也已经得到证实。对6个月至1岁半的婴幼儿HbS纯合子或HbS复合β0地贫患儿随机抽样分组，治疗组为服用液体或相应片剂硫酸羟脲20　mg/kg/d共2年。治疗组96例，对照组97例，分别有83例和84例完成研究。

2组开始和结束时肾功能、肾小球滤过率等无明显变化，不良反应仅限于轻至中度的粒细胞减少症。表明即便是极低年龄的小儿使用硫酸羟脲也是安全的。长期使用硫酸羟脲的安全性，观察了例使用硫酸羟脲的HbS患者，平均随访达17年，其中9例出现中性粒细胞减少，8例出现血小板减少，2例现出一过性纯红细胞性再生障碍性贫血，均在停药恢复后继续使用硫酸羟脲。无1例出现骨髓增生异常综合征和肿瘤。对比使用硫酸羟脲长期应用的安全性，发现不良反应均轻微，不影响硫酸羟脲的应用。

制备[4]

一种硫酸羟脲的制备方法：

1)将40g氢氧化钠固体投入到ml纯化水中，用冰盐水将温度控制在20℃，投入氨基甲酸甲酯77g，搅拌下滴加ml30％(w/v)羟胺水溶液，55min滴加完毕。滴加完毕后，保温反应3h。

2)用84ml浓盐酸(浓度37％)调pH到7.5，然后于60℃减压蒸馏，蒸出约ml水时，趁热抽滤(除去析出的氯化钠)。将滤液转入三口瓶中，升温至60℃，加入10g阳离子树脂(折干重)进行脱色10分钟。

3)脱色完毕后，进行抽滤(过滤掉阳离子树脂)，滤液转入三口瓶后进行搅拌降温，降温至3℃时，保温50分钟，进行抽滤，滤饼第一次用30ml水洗涤，第二次用20ml水洗涤，待无液体滴出时，抽滤完成，出料。在55℃干燥4小时，得到硫酸羟脲45.67g，总收率为60.1％，测得熔点为.8℃。

主要参考资料

[1]丙戊酸增加乳腺癌细胞对硫酸羟脲敏感性及其分子机制的研究

[2]硫酸羟脲治疗β地中海贫血进展

[3]CN.X硫酸羟脲片及其制备方法

[4]CN.3一种硫酸羟脲的制备方法