奥兰群岛（?landislands）位于芬兰的西南沿海，由个小岛组成，岛上林木茂盛，人烟稀少，景色十分优美。年，当一位20岁的瓦萨（Vaasa,芬兰西部沿海城市）青年考入赫尔辛基大学的时候，想不到毕业前的实习被分配到了这里，做了两年的水浴治疗师（Spaphysician），并在后来当上了海诺拉温泉（HeinolaSpa）的治疗师主管（chiefphysician）；更想不到的是半个世纪以后，会有一种血液病以他的名字命名。
这位青年名叫冯·威利布兰德（vonWillebrand），27岁毕业后成为医院的一名内科助理医师，师从著名的血液内科教授OssianSchauman。日子就这样一天天在看病人与发文章之间过去，冯助理也逐渐变成了冯教授。
54岁的ErikvonWillebrand教授（-）
年4月，一位名叫Hj?rdis的5岁女孩来到了54岁的冯教授的诊室。女孩反复粘膜出血，三个姐姐均死于粘膜出血，家族中若干男女亲属均有出血史；患儿除了有些散在的小血肿，一般状况非常良好，血常规除了有轻度的贫血和血小板减少外，其他均正常。冯教授考虑可能是血小板功能异常伴血管壁损伤，在接下来的两年时间里做了更深入的检查和研究，并走访了小女孩的亲属，找到了两个相关家族的上下四代共57位类似的患者（见下图），于年发表了题为《假性血友病（Pseudohemophilia）》的文章，描述了这种与“真性血友病”（即我们熟悉的英国女王维多利亚一世带给整个欧洲的“皇室病”，即血友病A、B）不同的、男性女性比例相近的新发现的疾病。
遗憾的是7年后，14岁的Hj?rdis在迎来人生中第四次月经的时候，就因出血过多不幸离世。后来许多相似的病例在美国和欧洲被报告出来。年，这种疾病被正式命名为“vonWillebrandDisease”（VWD，冯·威利布兰德病/血管性血友病）。9年后，冯·威利布兰德教授逝世。
（P.s.：“血管性血友病”与我们常说的血友病是完全不同病因、有各自分型体系的两种疾病，不属于血友病的其中一种。）
就在欧洲的研究人员忙于揭示VWD的真相之际，从年起，在地球的另外一端，美国华盛顿州温哥华市VancouverClinic的普通内科医生（generalinternist）爱德华·海德（EdwardHeyde）发现了多例钙化性主动脉瓣狭窄的老年患者，出现大量不明原因的消化道出血。相比于不伴有主动脉狭窄的同龄人群，这些患者的消化道出血比例明显高了许多。奇怪的病例困扰了海德博士10年，他找不到任何相关文献，只能求助于《新英格兰医学杂志》，用个单词写了一封信，描述了10位同样患者的境遇。
可惜海德医生的疑问无人能答。人们只好先把主动脉瓣狭窄合并消化道出血的情况叫做“海德综合征”（HeydeSyndrome）。
另一方面，从年开始，一类与VWD临床表现非常相似，但无家族出血史的病例被报道出来。为了与有家族史的遗传性VWD相区分，人们把这类出血性疾病称为“获得性冯·威利布兰德综合征”（AcquiredvonWillebrandSyndrome,AVWS，即获得性血管性血友病）。（注意这里遗传性用的是VWdisease，而获得性是AVWsyndrome）
直到14年后的年，Owen和Wagner发现一种大分子量多聚蛋白，在血管损伤处使血小板和血管外基质结合，在止血过程中起到决定性作用，他们认为这种蛋白的缺乏是造成VWD的关键，并把这种蛋白命名为“vonWillebrandFactor”（VWF,冯·威利布兰德因子/血管性血友病因子）。
此时距离冯教授离世已过去23年，遗传性VWD的真相也渐渐浮出水面：由12号染色体上的基因编码的VWF异常导致凝血因子VIII:C缺陷和血小板黏附功能缺陷，从而导致复合性的止血障碍。遗传性VWD是一种常染色体显性遗传为主的疾病，是人类最常见的出血性疾病，患病率高达总体人群的1%，但很大一部分患者无出血，有出血症状的患者只占总体患者的1%。
而获得性VWS则为大分子量VWF多聚蛋白由于各种原因造成过度消耗（如主窄、室缺、二尖瓣脱垂等），或产生VWF自身抗体或功能障碍（如系统性红斑狼疮、骨髓增生或淋巴增生性疾病、某些恶性肿瘤），从而影响凝血过程；这些患者通常没有家族出血史和相关基因异常。
与此同时，年和年，梅奥和芝加哥的研究者相继发现海德综合征的患者通常还合并有消化道血管发育不良。海德综合征的定义也逐渐清晰：主动脉瓣狭窄、消化道血管发育不良和消化道出血三联征，但原因仍然未知。
年，Warkentin首次提出海德综合征可能与获得性VWS相关。随着人们对获得性VWS和海德综合征认识的不断深入，二者的关系也逐渐浮出水面：血液在高速通过狭窄的主动脉瓣口处时，产生高剪切力（shearforce），VWF多聚体的分子形态和结构被机械破坏，使得它们更容易被VWF裂解酶（ADAMTS13）水解；由于小的多聚体比大的多聚体更能抵抗剪切力，因此丢失的主要是大分子VWF多聚体。海德综合征在不经意间把主动脉狭窄的患者与获得性VWS联系在了一起。由于以往把人工瓣膜功能障碍导致的溶血称为“（溶血性）果汁机综合征”（HemolyticWaringblendersyndrome），有人又把这种高剪切力造成的出血称为“凝血性果汁机综合征”（HemostaticWaringblendersyndrome）。（Waring是美国著名的果汁机品牌）
研究显示大分子量VWF水平与主动脉瓣狭窄程度（跨瓣压差）呈显著负相关，与是否发生人工瓣膜-患者不匹配（Prosthesis-patientmismatch,PPM）亦相关。
随着近年心血管疾病发病率的增加以及人们对获得性VWS认识的深入，在过去20年的文献报道中，主动脉瓣狭窄患者出血的患病率介乎于7%到20%之间；与心血管疾病相关的获得性VWS的总体发病率由12%-21%上升到37%-46%（临床上感觉好像没这么高吧？）。主动脉瓣狭窄患者合并消化道出血，或不明原因的老年胃肠道出血患者，应尽早行消化道内镜和超声心动图检查，以便早期诊断海德综合征。AVR是海德综合征患者根本有效的治疗策略。AVR术后，大分子量VWF多聚体恢复正常水平，出血并发症消失。
近年来经导管主动脉瓣置换术（TAVI）的发展，使得海德综合征患者有了新的选择。有报道显示TAVI术后VWF水平恢复正常，患者出血症状显著缓解。
除了主动脉瓣狭窄以外，左心辅助装置植入、肥厚梗阻性心肌病、左室流出道梗阻、某些存在狭窄或分流的先天性心脏病（报道的发生率介于1-2%到20-30%之间）、ECMO等情况都可以造成心血管相关的获得性VWS。
如何诊断获得性VWS呢？①病史方面，无家族出血史，既往无出血史，但有新发的出血症状（皮肤、黏膜、牙龈、鼻出血，或女性月经量过多等），或在外伤、侵入性医疗操作中出现异常出血；②存在上述可能导致VWF损耗的基础疾病；③实验室检查方面，出凝血相关检测通常提示APTT延长、PT正常、凝血因子VIII下降；并进行VWF的定性和定量分析、VWF抗体检测以及VWD基因检测，以与遗传性VWD或其他出血性疾病相鉴别；④同时完善其他相关全身检查，明确导致获得性VWS的潜在原发病。
治疗方面最重要的为治疗原发病，去除导致获得性VWS的诱因，尽早解除主动脉瓣狭窄，避免PPM等可能增加剪切力的情况；并可通过应用丙球、激素、1-脱氨基-8右旋精氨酸加压素（DDAVP）、输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、VWF和凝血因子VIII复合物、重组活化凝血因子VIIa浓缩制剂或血浆置换等方法控制急性出血、预防术中出血。
结语：自年vonWillebrand教授接诊Hj?rdis至今，历经近一个世纪的探索与追求，一种并不罕见的出血性疾病逐渐被人们所认识，与95年前相比，现代医学显然进步了很多，人类历史也是在这种螺旋上升式的发展中前进；但获得性VWS准确的机制、最佳的诊断和治疗措施至今仍无定论：获得性VWS有无进一步的分型？海德综合征患者的肠道血管发育不良，到底是消化道出血的原因，还是VWF缺乏的结果？为何一小部分海德综合征患者在AVR/TAVI术后，消化道出血症状无法缓解且VWF水平无法恢复？哪些因素决定了同样程度的主动脉瓣狭窄，一部分患者会产生获得性VWS并有出血、另一部分不会呢？我想这些疑问的答案，也许会在下一个螺旋上升中一一揭晓。
一图读懂本篇讲的几种疾病的关系（大小不代表真实比例）
参考文献：
1.Haemophilia.Sep;19(5):-7.doi:10./hae..ErikvonWillebrand.LassilaR(1),LindbergO.2.TheisSR,TurnerSD.HeydeSyndrome.Dec14.StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;Jan-.3.VincentelliA,SusenS,LeTourneauT,SixI,FabreO,JuthierF,BautersA,DecoeneC,GoudemandJ,PratA,JudeB.AcquiredvonWillebrandsyndromeinaorticstenosis.NEnglJMed.Jul24;(4):-9.4.MehtaR,AtharM,GirgisS,HassanA,BeckerRC.AcquiredVonWillebrandSyndrome(AVWS)incardiovasculardisease:astateoftheartreviewforclinicians.JThrombThrombolysis.Jul;48(1):14-26.5.略预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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