多发性骨髓瘤MM的治疗演变之路

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多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，是成人第二常见的血液肿瘤。这些细胞产生过量的单克隆免疫球蛋白，分泌到血液和尿液中。MM患者的主要并发症包括肿瘤引起的骨损伤和相关的病理性骨折、贫血、肾功能衰竭和免疫缺陷，导致生活质量下降和总存活率下降。在过去的二十年里，随着蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节药物(IMiDs)和单克隆抗体(mAb)以及自体造血干细胞移植(自体HSCT)的出现，多发性骨髓瘤的治疗方法呈指数级增长。随着新型PIs如carfilzomib、ixazomib和IMiDs如来那度胺和泊马都胺的出现(图1)，大大提高了多发性骨髓瘤患者的应答率和生存率。第一代沙利度胺在老年多发性骨髓瘤患者中表现出细胞毒性。第二代IMiD，来那度胺显示出比沙利度胺更强的疗效，其临床应用也更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，可以克服传统化疗和沙利度胺的耐药，为临床治疗多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）开辟了新的途径。第三代IMiD泊马度胺是在第一代IMiD沙利度胺化学结构基础上修饰合成的药物，它的效力比来那度胺高约10倍，并且在对来那度胺或硼替佐米难治的MM患者中显示出很好临床应答。美国食品和药物管理局（FDA）已于年2月批准泊马度胺用于已接受两种及以上药物治疗后疾病仍处于进展状态MM患者临床治疗。然而，尽管最近在多发性骨髓瘤的治疗模式方面取得了相当大的进展，但该疾病仍然无法治愈，并且由于异质性、免疫逃避和耐药克隆进化的持久性，大多数患者最终不可避免地会复发，传统疗法对高危患者的益处有限，对胰岛素抵抗和亚胺培南双重难治或既往治疗超过3次后复发的多发性骨髓瘤患者的结果尤其令人沮丧。高危细胞遗传学多发性骨髓瘤患者或体弱老年患者的5年总生存率低于50%。因此，迫切需要具有最小药物毒性和良好耐受性以及显示深度和持久的反应的新的治疗方式。

图1.治疗多发性骨髓瘤(MM)的全球药物开发和批准时间表

近年来，直接靶向肿瘤细胞表面抗原的免疫疗法，通过重定向或激活各种效应子介导的对靶细胞的杀伤，已成为MM治疗的快速发展领域。CD38、CD47、CD、SLAMF7、GPRC5D、FcRH5和BCMA等在恶性浆细胞表面高表达，成为了MM的研究的热门靶点（图2）。

图2.MM的研究的热门靶点

靶向CD38和SLAMF7的单克隆抗体daratumumab和elotuzumab是年第一批被批准的多发性骨髓瘤免疫疗法。之后，进行了大部分临床试验，分别是mAb单一疗法或mAb与PIs或IMiD的联合疗法，临床结果是令人欣喜的。最近一种新的靶向CD38的人源化单克隆抗体isatuximab被开发出来，并于年被批准使用。Isatuximab是一种嵌合的IgG1-κCD38单抗，它与人CD38膜上的特定表位结合，与Daratumab靶向的序列不同，它具有多种细胞功能。Isatuximab可诱导CD38内化，但不能从MM细胞表面显著释放CD38。体外分析表明，与Daratumab相比，持续暴露于Isatuximab并不降低MM细胞表面CD38的表达水平。Isatuximab不仅显示ADCC、ADCP和CDC作用，而且还表现出强烈的直接程序性细胞死亡并且不依赖于crosslinking，并可显著抑制MM细胞中CD38的胞外酶活性。另外，Isatuximab诱导NK细胞介导对MM细胞的ADCC作用不依赖于MM细胞上CD38的表达水平。然而，ADCP或CDC主要针对CD38高表达的MM细胞（图3）。

图3.CD38抗体Daratuma和Isatuximab的作用机制比较

最近，出现了各种新的免疫治疗方法，它们以不同的机制发挥作用，在多发性骨髓瘤中实现深度和高度持久的反应，包括双特异性或三特异性T细胞接合物(BiTEs)，ADCs，CAR-T细胞或CAR-NK细胞疗法（图4）。年8月5日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了belantamabmafodotin（商品名BLENREP?），用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者至少接受过4种治疗，包括CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。Belantamabmafodotin是一种B细胞成熟抗原（BCMA）靶向抗体和微管抑制剂的抗体偶联药物（ADC），此前，该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），是第一个被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制剂。Belantamabmafodotin是全球获批的第一个BCMA靶向疗法。

图4.MM新型免疫治疗方法

下图列出了目前主要在研的用于MM治疗的BsAb，ADC和CAR-T药物（图5，图6和图7）。

图5.治疗MM的BsAb药物图6.治疗MM的ADC药物

图7.治疗MM的CAR-T药物

小编小结

包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体在内的几类药物已经改变了多发性骨髓瘤患者的治疗选择和结果。较新的药物，如daratumumab、bortezomib、carfilzomib、来那度胺和泊马度胺，有助于获得更好的生存率。然而，多发性骨髓瘤仍然是不治之症，由于遗传异质性和克隆进化，大多数患者短期内复发，最终对现有的治疗方法无效。因此，开发具有不同作用机制的新型治疗策略是实现深度和高度持久反应以及改善患者预后的一个未得到满足的需求。到目前为止，已经开发了许多其他免疫疗法，包括ADC，双特异性抗体，CAR-T细胞疗法等正在进行进行各种临床试验。未来这些新型疗法的有效性将被验证，有望改变MM的现有治疗模式。

参考文献

1.RapidProgressinImmunotherapiesforMultipleMyeloma:AnUpdatedComprehensiveReview.2.TargetedTherapiesforMultipleMyeloma.3.FutureDirectionsinMaintenanceTherapyinMultipleMyeloma.4.BispecificAntibodiesforMultipleMyeloma:AReviewofTargets,Drugs,ClinicalTrials,andFutureDirections.

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本文编辑：佚名
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