少见罕见疾病所致门静脉高压症的诊断与治

首都医科医院

在临床上，肝硬化所致的窦性门静脉高压症约占所有门静脉高压症的90%，而非肝硬化门静脉高压症（NCPH）即肝前（窦前）或肝后（窦后）性门静脉高压症，仅占10%左右。NCPH由于血流阻力并非来自于肝血窦，所以肝静脉压力梯度（HVPG）不能反映门静脉压力的高低，给诊断和评估治疗效果带来一定困难。本文就某些少见原因所致门静脉高压症的诊疗进展进行简要介绍。

1结节性再生性增生(NRH)

NRH是发生NCPH的重要原因，至少38%的NRH患者存在门静高压症。NRH属于病理诊断，主要由化疗药物和免疫抑制剂、血管损伤、自身免疫性疾病以及肝脏肿瘤浸润等引起。NRH是肝细胞对门静脉血流机械性或功能异常的适应性增生性反应，多发生于门静脉小支发生闭塞时，常见于特发性非肝硬化门静脉高压症或门静脉血栓形成时。其病理特点是，肝实质可见大小不等的再生结节，但其间无纤维间隔，明显与肝硬化不同。结节内可见增生的肝细胞位于中心，结节边缘肝板萎缩、塌陷。从血流动力学角度来看，NRH可导致窦前性和（或）窦性门静脉高压，其中窦前性门静脉高压约占75%，表现为HVPG正常，但门静脉压力梯度升高。临床上，大多数NRH患者可无症状，肝脏功能储备良好，肝功能化验基本正常。疾病进展出现门静脉高压时，可表现为脾肿大、食管胃底静脉曲张及出血、腹水等。影像学表现缺乏特异性，怀疑本病时应行肝脏病理检查以明确诊断。

治疗主要是针对原发性疾病进行治疗。如存在食管胃底静脉曲张可进行非选择性β-受体阻滞剂和内镜治疗，如有出血可行内镜下组织胶注射治疗，对于反复出血的患者考虑外科分流术或经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)。相对于肝硬化患者，NRH患者可较早考虑接受TIPS治疗，因为患者的肝脏代偿功能良好，在有效降低门静脉压力的同时，肝性脑病等术后并发症的发生率也很低。此外，上述治疗效果不佳时，可考虑肝移植，有报道其术后5年生存率为78.3%。

2原发性骨髓纤维化（PMF）

PMF是一种以干细胞克隆增殖为特征的骨髓增殖性疾病，表现为肝、脾髓外造血，从而引起脾大、血流增加，肝窦阻力增加，门静脉及脾静脉血栓形成。大约10%~20%的PMF患者发生门静脉高压症，可为窦性和（或）窦前性门静脉高压症。肝内髓样化生导致窦周细胞向成纤维样细胞转化、大量胶原沉积在肝窦周间隙(Disse间隙)以及窦周纤维化，从而导致血流阻力增加而形成窦性门静脉高压症。此外，由于脾肿大，脾静脉血流量增加，使得门静脉压力进一步升高。除上述两个因素外，门静脉系统血栓或微血栓的形成，又导致了窦前性门静脉高压症。

PMF特点是起病隐袭，脾脏进行性明显肿大，因髓外造血，外周血中出现幼稚红细胞、幼稚粒细胞及泪滴样红细胞，骨髓因纤维化而穿刺困难，有"干抽"现象，骨髓和肝组织可确定诊断。

根据门静脉高压症的类型，可以选择内科药物及内镜下治疗。因患者没有肝硬化基础，故TIPS治疗其食管胃底静脉曲张破裂出血和腹水效果良好；加用非选择性β受体阻滞剂可使门静脉血流量减少，有助于门静脉压力进一步降低。有个案报道显示，在利尿剂、非选择性β-受体阻断剂治疗的基础上，加用ruxolitinib(Janus相关激酶JAK1和JAK2抑制剂)，可直接扩张肝血窦和减少脾动脉血流使脾脏缩小，从而发挥降低门静脉压力的作用。随机对照临床试验显示，服用ruxolitinib24~.3周，41.9%~59.4%患者的脾脏缩小≥35%，而安慰剂组为0.7%；随访周，治疗组生存率明显高于安慰剂组。基于以上结果，意大利血液学学会和欧洲白血病学会已推荐ruxolitinib用于治疗PMF导致的脾肿大。

3骨髓增生性疾病(MPD)

MPD是一组造血干细胞肿瘤增生性疾病，又被称为骨髓增生性肿瘤。在骨髓细胞普遍增生的基础上，红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系或髓系中的某一系细胞持续过度增殖，分别引发真性红细胞增多症、慢性粒细胞性白血病、原发性血小板增多症和PMF。约7%~18%MPD患者发生门静脉高压症。

门静脉高压症的发生机制主要是门静脉系统和肝静脉血栓形成、脾肿大和肝内髓外造血。有研究发现，MPD发生内脏血管血栓的患者GGT高于正常值上限，且明显高于无血栓者。MPD的诊断仍然依赖于肝活组织检查和骨髓活组织检查。

针对MPD导致的门静脉高压症的治疗，方法与肝硬化门静脉高压症的治疗相似，但因患者通常肝脏储备功能良好，TIPS术后腹水和静脉曲张的完全缓解率为96.2%和93.3%。1、2年的通畅率为分别为89%和78%，1、2、3、4年生存率分别为96.4%、92.5%、85.2%和72.3%。但对此类患者TIPS术后血栓发生率高，需要长期抗凝治疗。Ruxolitinib对血栓的抑制作用还没有完全确定，PEG-IFNα2a治疗伴有内脏血栓形成的真性红细胞增多症及原发性血小板增多症患者的临床研究已经结束，但结果尚未发表。

曾有个案报道，部分脾脏栓塞术对伴有门静脉血栓的MPD患者胃底静脉曲张的治疗有效。但值得注意的是，脾脏切除后可能加重造血障碍，PLT升高的患者术后更容易引起血栓而导致严重后果，因此对脾切除应慎重。

4Caroli病/综合征

Caroli病是指先天性肝内胆管囊样扩张，是一种少见的遗传性疾病。如果肝内胆管扩张同时合并先天性肝纤维化（CHF），则称为Caroli综合征。本病由编码纤维囊性蛋白的PKHD1基因突变引起，导致肾脏纤维囊性改变和肝脏胆管板畸形。此基因也是导致常染色体隐性遗传性多囊肾的基因，因此这两种疾病常同时存在。

在Caroli综合征患者中，CHF可导致窦前性门静脉高压症。对于有门静脉高压症但肝功能损伤较轻的患者，通过影像学可初步诊断Caroli综合征，而肝脏组织学检查和HVPG测定可确诊。

目前尚无能够有效阻断和逆转CHF的药物。对于门静脉高压症导致的食管胃静脉曲张及出血可采用内镜硬化治疗或套扎。非选择性β-受体阻滞剂通过减少门静脉血流量，降低门静脉压力可能使部分患者获益。对于反复出血的患者，可行脾肾分流术，肝脏储备功能较好的儿童患者，分流后发生肝性脑病的比例很低，但在肾功能衰竭的患者中常见。对于门静脉高压症不能控制、肝功能衰竭和反复发作的胆管炎患者，可行肝移植治疗。有研究显示，肝移植后患者1、3、5年的生存率分别为86.3%、78.4%和77%，移植肝的存活率为分别为79.9%、72.4%和72.4%。如果合并严重肾功能不全，肝肾联合移植的预后更好。

5多囊性肝病(PLD)

PLD是一种遗传性疾病，可以作为孤立的疾病存在，也可作为常染色体显性遗传性多囊性肾病的肾外表现。孤立性PLD多以常染色体显性遗传为主，因此也被称为常染色体显性遗传性多囊性肝病；大多数病例(约70%~80%)没有发现突变，其余少数病例(约20%~30%)被鉴定出有PRKCSH或SEC63基因突变。而在常染色体显性遗传性多囊性肾病患者中，85%与PKD1变异有关，另15%与PKD2变异有关，这两个基因分别编码多囊蛋白1和2，表达于肾小管上皮细胞和肾脏的其他上皮区域。肝囊肿是因肝内胆道胚胎发育过程中胆管板畸形引起。胆管增生形成胆管微错构瘤，之后逐渐长大，可累及整个肝脏，囊肿不与胆管相通。

PLD所致门静脉高压症可以是肝（窦）前、肝（窦）后或窦性的。首先，囊肿压迫肝静脉或下腔静脉，导致肝（窦）后性门静脉高压症。其次，增大肝囊肿可压迫门静脉流入导致肝（窦）前性门静脉高压症。最后，在疾病的晚期肝纤维化的发展可能导致窦性门静脉高压症。PLD的诊断主要依靠影像学检查。

针对本病的治疗主要是减少或减小囊肿、减轻压迫。有研究显示，生长抑素及其类似物与mTOR抑制剂西罗莫司等均可使肝脏体积明显缩小。囊肿穿刺硬化治疗和手术开窗治疗复发率高，长期效果有限。因肝脏囊肿导致肝脏结构扭曲导致操作困难，因此多囊性肝病被认为是TIPS的禁忌证。肝移植是对PLD唯一有效的治疗方法。58例终末期孤立性PLD患者接受肝移植治疗，1、5年的移植器官成活率分别为94.3%和87.5%,患者的生存率分别为94.8%和92.3%。

6戈谢病（GD）

GD是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，其基因突变位点是染色体1q21。由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变所致其活性缺乏，导致其底物葡萄糖苷脂在肝脏、脾脏、骨骼、肺、脑等器官的巨噬细胞溶酶体内贮积，形成典型的贮积细胞（即“戈谢细胞”），进而使受累组织器官出现病变。根据有无神经系统病变分为两大类共3型（1型为非神经病变型，2型为急性神经病变型，3型为慢性／亚急性神经病变型）。其中1型约占94%，主要累及内脏和骨骼，并不累及神经系统。

肝脾肿大是最常见表现，而肝功能损伤相对较轻。GD患者肝脏长期受累，严重者可进展为肝硬化、门静脉高压症、肝细胞癌、肝功能衰竭等，常提示预后不良。

GD导致门静脉高压症的主要机制是由于脾肿大导致血流量增加，因此，门静脉高压症多为肝前性。当病情进展到肝纤维化、肝硬化时，血流阻力增加，其门静脉高压症属于窦性。

针对GD可采用酶替代治疗、底物减少法、药物性分子伴侣法以及其他基因治疗等特异性治疗。对于合并门静脉高压症的患者，主要是对症治疗，如β-受体阻滞剂预防食管胃静脉曲张出血等。目前并不推荐脾切除术降低门静脉高压症的治疗方案；在极少数情况下，对于有巨脾和肝前性门静脉高压症的患者，通过HVPG测定和（或）肝穿刺排除门静脉高压症的其他病因后，才考虑脾切除。

对于肝脏疾病进展为终末期肝硬化的患者，应考虑肝移植。有研究显示，GD患者肝移植术后10年肝脏中并未发现GD相关病理学证据。

7小结与展望

在临床上遇到门静脉高压症患者时，在优先考虑常见病的同时，也不应遗漏少见、罕见疾病。在病因治疗的基础上，应积极研究“新型”药物对降低门静脉压力的作用，如他汀类、抑制血管生成的药物、抗凝剂、一氧化氮供体的临床效果。此外，还应建立良好的长期随访系统，以不断总结临床经验，准确评价各种诊断和治疗方案的临床价值。

引证本文：王宇,王民,欧晓娟,等.少见、罕见疾病所致门静脉高压症的诊断与治疗[J].临床肝胆病杂志,,35(1):29-32.

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本文编辑：林姣

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本文编辑：佚名
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