Lancet骨髓增生异常综合征二

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骨髓增生异常综合征是一种克隆性骨髓干细胞疾病，其特征为造血作用无效导致的血细胞减少，三分之一的患者进展为急性髓系白血病，15%的案例发生于用化学疗法或放射疗法治疗之前的癌症之后；这种综合征常见于老年人。其病理生理学包括伴随或不伴随基因突变的细胞遗传学改变，晚期通常发生基因甲基化。由血细胞减少造成的临床表现包括贫血，感染和出血。根据血液和骨髓检测进行诊断，表现为血细胞减少，骨髓细胞过多，有时伴随原始细胞过量。预后在很大程度上取决于骨髓原始细胞比例，血细胞减少的数量和程度和细胞遗传学异常。低危骨髓增生异常综合征患者的治疗，尤其是对贫血的治疗，包括生长因子，来那度胺和输血。较高危患者的治疗包括去甲基化药物，如果有可能的话可以进行异体干细胞移植。

造血作用无效

骨髓增生异常综合征中的造血作用无效是由于克隆髓样祖细胞的敏感性增加，这导致白血球减少，尽管是在细胞密集的骨髓中（如图）。骨髓增生异常综合症进展为急性髓系白血病的原因被认为是这些克隆祖细胞从细胞凋亡到增殖的转变。在很多案例中，扩增是寡克隆而不是单克隆，较小亚克隆的扩增也有助于转化为急性髓系白血病。髓系祖细胞的细胞凋亡可以通过内在因素引发，比如BCL2相关蛋白，它的起因是环形铁粒幼红细胞中的铁过载导致的线粒体去极化，也可以通过外部因素引发，包括死亡信号（肿瘤坏死因子Fas26）或骨髓抑制细胞因子（比如转化生长因子β27）。内在的凋亡因子似乎能够反映出克隆染色体改变，基因突变或表观遗传变异的作用，而外在信号与免疫和微环境损伤相关。

5q综合征

在骨髓增生异常综合征的亚型中，5q综合征的预后最好。del(5)(q31q33)中间缺失起源于造血干细胞，并导致不同数量的基因单倍型不足（比如，一个等位基因缺失导致基因表达减少，没有基因突变），这取决于缺失范围的程度。至今为止鉴定的最短缺失段导致5q表型在一个常见缺失区域内缺失40个基因。核糖体亚单位RPS14的单倍体不足引发抑制性P53依赖的红系细胞增殖和分化，而两个小RNAs——mir-和mir-a的单倍型不足导致病态变化和血栓细胞增多症。TP53基因的亚克隆突变可能是由于P53的持续激活，这有助于高危疾病的进展。

具有复杂染色体组型的骨髓增生异常综合征比5q综合征的5q缺失范围更大；这种侵袭性的亚型包括来自邻近区域的单倍型肿瘤抑制基因，包括CTTNA或EGR1。来那度胺对del(5q)细胞选择性的克隆抑制似乎保留了造血干细胞，而且不依赖于以上提及的通路。一种相似的单倍型不足模型可能也适用于骨髓增生异常综合征的其它周期性中间缺失，包括del(7q)和del(20q)。

躯体的基因突变

高通道基因研究方法使骨髓增生异常综合征的很多周期性突变基因特征化，编码转录因子（TP53或ETV6），但是大多数都是作为胞嘧啶的甲基化（DNMT3A）或羟甲基化（TET2,IDH1,IDH2）的表观调节剂，或组蛋白（EZH2,UTX,ASXL1）的共价修饰。这些基因的突变可以是显性阴性的（DNMT3A），获得功能的（IDH1,IDH2），或功能缺失的（TET2,ASXL1）。它们可能导致基因表达模式全部改变，还可能影响基因稳定性。这些基因可能增加造血干细胞，也可能存在于其它髓系肿瘤中，还可能影响克隆优势和骨髓增生异常综合征的进展，但是它们不决定特定表型。

剪切机制基因编码成分的周期性突变包括SF3B1,SRSF2,U2AF1和ZRSR2，它们也在骨髓增生异常综合征中被报道过。它们改变基因剪接，具有潜在的功能预后。一些剪接体成分也涉及基因稳定性的维持。通过对比表观调节剂的突变，在骨髓恶性肿瘤中，剪接体突变具有高度骨髓增生异常综合征的特征。SF3B1突变与骨髓增生异常综合征的环形铁粒幼红细胞亚型密切相关；它们可以直接导致红血球前期细胞线粒体的铁滞留，由此形成环形铁粒幼红细胞。

表观遗传变异

骨髓增生异常综合征的进展中尤其可以看到表观遗传改变；它们包括异常基因启动子甲基化——比如在肿瘤抑制基因P15INK4B中。造血干细胞中的异常甲基化也增加，但是它在表观调节剂中基因突变的关系尚不明确。异常甲基化的预后贡献和它们作为接受去甲基化药物治疗患者的生物标记的潜在应用也不明确。

微环境和免疫细胞

异种器官移植试验和体外实验显示微环境信息在骨髓增生异常综合征的维持疗法和临床表现中发挥重要作用。造血干细胞有助于这些疾病的预后。一些患者的克隆T细胞扩增结果显示免疫异常，尤其是患有发育不全综合征的患者。不同T细胞亚群的表达可以发生在疾病的不同阶段；炎症Th17细胞可以导致低危骨髓增生异常综合征患者的造血作用无效，调节性T细胞可以导致高危疾病患者的抗癌免疫逃逸。高危骨髓增生异常综合征患者的调节性T细胞正常数较高，这表明免疫抑制促进疾病进展。一些药物（包括免疫抑制药来那度胺和去甲基化药物）在骨髓增生异常综合征的作用不能根除骨髓增生异常干细胞，包括微环境和免疫修饰超过了它们在骨髓增生异常综合征克隆的特异行为。

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本文编辑：佚名
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