Lancet骨髓增生异常综合征

Lancet骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征是一种克隆性骨髓干细胞疾病，其特点为造血作用无效致使的血细胞减少，三分之一的患者进展为急性髓系白血病，15%的案例发生于用化学疗法或放射疗法医治之前的癌症以后；这类综合征常见于老年人。其病理生理学包括伴随或不伴随基因突变的细胞遗传学改变，晚期通常产生基因甲基化。由血细胞减少造成的临床表现包括贫血，感染和出血。根据血液和骨髓检测进行诊断，表现为血细胞减少，骨髓细胞过量，有时伴随原始细胞过量。预后在很大程度上取决于骨髓原始细胞比例，血细胞减少的数量和程度和细胞遗传学异常。低危骨髓增生异常综合征患者的医治，尤其是对贫血的医治，包括生长因子，来那度胺和输血。较高危患者的医治包括去甲基化药物，如果有可能的话可以进行异体干细胞移植。

骨髓增生异常综合征常发生于老年患者，诊断的中位年龄为岁；10%的患者小于50岁。除一种孤立性5q缺失主要发生于女性以外，其它骨髓增生异常综合征多发生于男性。骨髓增生异常综合征每一年的发病率大约为4/（70岁的患者到达/）。据目前所知，发病率没有种族差异，但是，相对西方人群，亚洲人群综合征产生年龄较早，产生细胞减少性骨髓的可能性更大，孤立性5q缺失不常见。

目前仅知道15%的骨髓增生异常综合征患者病发缘由（如图）。三分之一的儿科患者遗传性偏向较明显，包括唐氏综合症，范科尼氏贫血症和多发性神经纤维瘤儿童患者。成人患者的遗传偏向不常见，但是应当对青少年或其它得了骨髓增生异常综合征，急性髓系白血病或再生障碍性贫血的家庭成员进行研究。环境因素包括之前使用的化疗法，尤其是烷基化剂和嘌呤类似物，放射疗法和吸烟。职业因素包括暴露于苯及其衍生物，农业和工业的工作者发病率较高。那些得了继发性骨髓增生异常综合征的患者，尤其是接受化学疗法以后产生的案例，通常预后较差，具有复杂的细胞遗传学结果。

造血作用无效

骨髓增生异常综合征中的造血作用无效是由于克隆髓样祖细胞的敏感性增加，这致使白血球减少，虽然是在细胞密集的骨髓中（如图）。骨髓增生异常综合症进展为急性髓系白血病的缘由被认为是这些克隆祖细胞从细胞凋亡到增殖的转变。在很多案例中，扩增是寡克隆而不是单克隆，较小亚克隆的扩增也有助于转化为急性髓系白血病。髓系祖细胞的细胞凋亡可以通过内在因素引发，比如BCL2相干蛋白，它的起因是环形铁粒幼红细胞中的铁过载致使的线粒体去极化，也可以通过外部因素引发，包括死亡信号（肿瘤坏死因子Fas26）或骨髓抑制细胞因子（比如转化生长因子β27）。内在的凋亡因子仿佛能够反映出克隆染色体改变，基因突变或表观遗传变异的作用，而外在信号与免疫和微环境损伤相干。

5q综合征

在骨髓增生异常综合征的亚型中，5q综合征的预后最好。del(5)(q31q33)中间缺失起源于造血干细胞，并致使不同数量的基因单倍型不足（比如，一个等位基因缺失致使基因表达减少，没有基因突变），这取决于缺失范围的程度。至今为止鉴定的最短缺失段致使5q表型在一个常见缺失区域内缺失40个基因。核糖体亚单位RPS14的单倍体不足引发抑制性P53依赖的红系细胞增殖和分化，而两个小RNAs——mir-和mir-a的单倍型不足致使病态变化和血栓细胞增多症。TP53基因的亚克隆突变可能是由于P53的延续激活，这有助于高危疾病的进展。

具有复杂染色体组型的骨髓增生异常综合征比5q综合征的5q缺失范围更大；这类侵袭性的亚型包括来自邻近区域的单倍型肿瘤抑制基因，包括CTTNA或EGR1。来那度胺对del(5q)细胞选择性的克隆抑制仿佛保存了造血干细胞，而且不依赖于以上提及的通路。一种类似的单倍型不足模型可能也适用于骨髓增生异常综合征的其它周期性中间缺失，包括del(7q)和del(20q)。

躯体的基因突变

高通道基因研究方法使骨髓增生异常综合征的很多周期性突变基因特点化，编码转录因子（TP53或ETV6），但是大多数都是作为胞嘧啶的甲基化（DNMT3A）或羟甲基化（TET2,IDH1,IDH2）的表观调节剂，或组蛋白（EZH2,UTX,ASXL1）的共价修饰。这些基因的突变可以是显性阴性的（DNMT3A），取得功能的（IDH1,IDH2），或功能缺失的（TET2,ASXL1）。它们可能致使基因表达模式全部改变，还可能影响基因稳定性。这些基因可能增加造血干细胞，也可能存在于其它髓系肿瘤中，还可能影响克隆优势和骨髓增生异常综合征的进展，但是它们不决定特定表型。

剪切机制基因编码成份的周期性突变包括SF3B1,SRSF2,U2AF1和ZRSR2，它们也在骨髓增生异常综合征中被报导过。它们改变基因剪接，具有潜伏的功能预后。一些剪接体成份也触及基因稳定性的保持。通过比较表观调节剂的突变，在骨髓恶性肿瘤中，剪接体突变具有高度骨髓增生异常综合征的特点。SF3B1突变与骨髓增生异常综合征的环形铁粒幼红细胞亚型密切相干；它们可以直接致使红血球前期细胞线粒体的铁滞留，由此构成环形铁粒幼红细胞。

表观遗传变异

骨髓增生异常综合征的进展中特别可以看到表观遗传改变；它们包括异常基因启动子甲基化——比如在肿瘤抑制基因P15INK4B中。造血干细胞中的异常甲基化也增加，但是它在表观调节剂中基因突变的关系尚不明确。异常甲基化的预后贡献和它们作为接受去甲基化药物医治患者的生物标记的潜伏运用也不明确。

微环境和免疫细胞

异种器官移植实验和体外实验显示微环境信息在骨髓增生异常综合征的保持疗法和临床表现中发挥重要作用。造血干细胞有助于这些疾病的预后。一些患者的克隆T细胞扩增结果显示免疫异常，尤其是得了发育不全综合征的患者。不同T细胞亚群的表达可以产生在疾病的不同阶段；炎症Th17细胞可以致使低危骨髓增生异常综合征患者的造血作用无效，调理性T细胞可以致使高危疾病患者的抗癌免疫逃逸。高危骨髓增生异常综合征患者的调理性T细胞正常数较高，这表明免疫抑制增进疾病进展。一些药物（包括免疫抑制药来那度胺和去甲基化药物）在骨髓增生异常综合征的作用不能根除骨髓增生异常干细胞，包括微环境和免疫修饰超过了它们在骨髓增生异常综合征克隆的特异行动。

临床表现

临床表现不明确主要是由于细胞减少症，尤其是贫血症，这是很多患者的症状，它可致使疲劳，生活质量差，潜伏心血管疾病不稳定。血小板减少症通常与血小板功能异常相干，可能致使出血症状，即便是轻度血小板减少症也可能出现出血。一样地，由于频繁的嗜中性粒细胞功能缺点，轻度嗜中性粒细胞减少症可能发生感染（尤其是革兰氏阴性杆菌，革兰氏阳性球菌和真菌）。

很多骨髓增生异常综合征患者免疫功能紊乱，包括复发多软骨炎，血管炎和血清阴性的多发性关节炎。这两种疾病几近同时被诊断，表明病理生理学上具有相关性。

血液和骨髓检查

90%的患者产生贫血症，这是典型症状但是并不一定产生——巨红细胞和再生性贫血。诊断时大约有三分之一的患者产生嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症，几近所有患者都产生贫血。可以发现少数循环的原始细胞，一般不超过5%。但是，在外周血涂片中，应当计数个细胞，以确保部份依赖外周原始细胞（是不是1%）的正确分类。白细胞增多和不成熟粒细胞在分类计数中比较罕见，除慢性髓单核细胞白血病，现在分为骨髓增生异常综合征-骨髓及外骨髓增殖肿瘤，定义为血液单核细胞增多1×10?/L。

骨髓的分析对骨髓增生异常综合征的诊断很重要。骨髓通常细胞较多，一个或几个骨髓系中有发育不良的特点，通常与维生素B12或叶酸缺少表现不同。骨髓原始细胞百分比（包括无颗粒原始细胞和成髓细胞，但是不包括前髓细胞）应当在最少个有核细胞中进行评估。铁兰染色以后计数环形铁幼粒细胞（成红细胞，其细胞核周围线粒体铁定位异常）。

通常来讲，骨髓抽吸就足够了。但是，更加侵袭性的骨髓穿刺活检对评估骨髓纤维化很重要，发生于大约15%的患者，骨髓细胞减少时也有用，可用于辨别骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血或急性髓系白血病。在缺少原始细胞过量的情况下也可以进行检测不成熟前体细胞的异常定位，这可能致使预后较差。在大多数患者中，骨髓抽吸足以用于包括评估疗效的随访。

鉴别诊断

通过血液和骨髓检测诊断骨髓增生异常综合征一般比较容易。其它血细胞减少的缘由必须谨慎排除；这些缘由包括但不局限于维生素缺少（排除血清检测），自身免疫病，肝疾病，脾功能亢进，药物摄取，环境毒素，再生障碍性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿，恶性肿瘤的骨髓浸润，病毒性感染和罕见的可遗传性贫血。当产生中度血细胞减少症和轻微骨髓发育不良时，诊断比较困难。对这些患者，检测骨髓细胞中的染色体异常可显示克隆疾病，因此应当在骨髓增生异常综合征初期进行。如果不存在这类异常，诊断结果应当是意义未明的先天性贫血。

细胞遗传学表现

常规细胞遗传学分析显示异常染色体组型大约发生于40%-50%的患者中。急性髓系白血病中平衡易位比较常见，而骨髓增生异常综合征的特点是部份或完全缺失或增加染色体，最常见的是5q，?7，7q，20q，17p缺失，+8；复杂细胞遗传学通常发生于骨髓原始细胞过量或医治相干骨髓增生异常综合征患者（表2）。粉丝分裂少于20时可以使用带有特异性探针（尤其是对染色体5,7,8,17和20）的荧光原位杂交技术，使常规分析或复杂细胞遗传学更加准确地鉴定染色体。细胞遗传学分析对骨髓增生异常综合征的诊断具有重要的预后价值，在疑问病例中也可以诊断。这类病例包括没法解释的孤立性血小板减少症（20q缺失）患者，产生轻微贫血（5q缺失）的老年女性患者，中度血细胞减少（-7或+8）的年轻患者，可以证实这类疾病的克隆本质。

其它诊断检测

其它检测也有助于诊断不明确血细胞减少的罕见病例。一些健康人中存在体细胞突变（除TET2突变），这可以用于诊断骨髓增生异常综合征。流式细胞术利用这些综合征骨髓细胞中生物标记的频繁异常表达进行检测。共鸣工作组肯定了一些标记的组合，这些标记产生异常表明骨髓增生异常综合征的产生，但是这种方法仍需要实践经验。骨髓检查和细胞遗传学分析以后诊断仍不明确的患者通常得了中度血细胞减少症和缓慢进展疾病。这1阶段的医治参与都无效；如果错过了骨髓增生异常综合征的初期诊断，除一些年轻患者，其他患者的结果可能比较严重。

医脉通编译自：ncet.

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本文编辑：佚名
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