2014NCCN指南骨髓增生异常综合征

作者：吴雪陈宝安

骨髓增生异常综合征（MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，它发病的老年化趋势、非血液系统并发症及对治疗的不耐受使得老年人MDS的治疗非常复杂。另外，当进展为急性髓系白血病（AML)之后，其对化疗的敏感性也比原发AML要差。年美国国立综合癌症网络（NCCN)更新了MDS的最新研究及诊疗进展，现总结如下。

1、MDS的分类

MDS诊断确立后，根据患者一般状态及各类血液学检查结果，需对患者进行分类和分级，以评估预后且确定治疗方案。目前我们熟悉的分类方法有FAB分类及WHO分类。WHO分类帮助我们区分了FAB分类中转变中的原始细胞增多的难治性贫血（RAEB-t)和AML的临床差异，目前所使用的分型中专门列出了“AML伴病态造血改变”这一现象，包含了MDS后发生AML、AML伴有多系病态造血及AML同时伴有MDS细胞遗传学异常的患者。根据WHO分型，一些AML伴病态造血改变的患者有-29%的骨髓原始细胞，那些由MDS发展为AML的患者其细胞形态更是接近于MDS而非AML。

近一年来，又有学者提出，RAEB-t既不能归类于MDS也不能归类于AML，这一提议得到了许多专家及研究数据的支持。不过这并不影响对它的治疗，RAEB-t对治疗MDS的方案敏感，今后也将继续使用治疗MDS的方案去治疗RAEB-t。

2、MDS的诊断与流式细胞术

在MDS的诊断过程中，流式细胞术占有重要地位。除去既往对诊断MDS及评估患者预后方面的作用以外，近一年来，多参数流式细胞术更是在诊断复杂的MDS方面大展身手。今后的研究方向则是选择一定的抗体组合去检测特定的异常。欧洲白血病网(ELN)最近用流式细胞术检测CD34和CD45，得出一定的积分，来帮助诊断MDS。积分系统是基于对低危MDS患者（以无克隆性血细胞减少患者为对照）的一项多中心研究结果而建立的。之所以选择低危人群作为研究对象，是因为低危MDS通常缺乏特异性的诊断标志，而仅根据形态学结果很难对低危MDS进行诊断。对于MDS患者骨髓的研究提示，采用流式细胞术可以检测到MDS患者与无克隆性血细胞减少患者之间骨髓的不同，这些无克隆性血细胞减少患者包括增长的CD34+成髓细胞相关细胞群[由更广泛的CD45表达分布和更广泛的鳞状细胞相关抗原（ssc)分布定义]、减低的CD34+B前体细胞群（CD45和SSC表达相对降低）、CD45+表达异常的成髓细胞群（基于淋巴细胞转为髓细胞CD45的比例）和下降的中性粒细胞SSC值（基于中性粒细胞转为淋巴细胞的SSC比例）。将这4个参数列入回归分析数据模型并予其一定的加权比重，得分的总和即为每个样本流式细胞术的得分，2分及以上即可诊断为MDS。这种积分系统的敏感度为70%，特异度为93%。在有病态造血分子指标的MDS患者中，65%的患者都能够被正确识别出来。其阳性预测率和阴性预测率分别为92%和74%]。流式积分系统在鉴别低危MDS和无克隆性血细胞减少患者方面具有重要意义，也许对于传统诊断标准无法鉴别的MDS的诊断也具有一定作用。

3、预后分层

NCCN在旧的国际预后积分系统(IPSS)分级中补充了新的预后因素，得出预后评分系统IPSS-R，它将MDS分为了5个等级（极低危、低危、中危、高危、极高危）。IPSS-R的预测价值在最近的几项研究中已被证实，在西班牙的一个对于低危MDS患者(IPSS低危或中危-1)的多中心研究（例）中，IPSS-R分级将IPSS分级中的低危组患者细分为3个等级（极低危、低危、中危），在IPSSINT-1组中，IPSS-R又将患者细分为4个等级（极低危、低危、中危、高危）。IPSS-R预测出IPSS低危和中危-1患者预后方面有差异。另外，IPSS中危-1患者IPSS-R在3年转为白血病发生率方面也具有预测性。因此，在这项研究中，IPSS-R为IPSS中危-1提供了更细化的预后预测。这项研究还将基于WHO分类的预后评分系统(WPSS)分级应用于IPSS低危及中危-1患者，也能够分辨出中危-1患者中预后较差的患者（中位生存期21.4个月）。但在IPSS中危-1患者中，IPSS-R所鉴别的预后差者较WPSS鉴别出的预后差的患者要多，分别为47%和17%。因此，IPSS-R可以为治疗提供决策性依据，目前仍需要大量实验来证实以上结论。

MDS的分子学异常也对预后有决定性影响，既往我们已经知道的基因有TET2、ASXL1、RUNX1、TP53、EZH2、NRAS、JAK2、ETV6、CBL和IDH2。其中，ASXL1、RUNX1、TP53、EZH2、ETV6被认为是不良的预后基因突变，近年来，其他常见的分子异常也相继在MDS中被检测出来，包括SRSF2、U2AF1/U2AF35、ZRSR2、SF3B1，其中，SRSF2和ZRSR2突变患者预后较差，且转为白血病风险高。这些新发现的基因突变对于预后评分系统的影响和整合正在继续研究中。

4、MDS的治疗

既往MDS治疗的手段包括支持治疗、去铁治疗、去甲基化药物治疗、免疫抑制治疗（IST)、化疗及造血干细胞移植（HSCT)，NCCN指南加入了造血细胞刺激因子的治疗，并对其进行了详细的阐述。

对于难治性有症状的血细胞减少，应考虑使用细胞刺激因子。例如，重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)可以应用于反复粒细胞缺乏伴细菌感染的MDS患者。

红系造血刺激因子如促红细胞生成素（EPO)或新型EPO类兴奋剂darbepoetin加或不加G-CSF已被用于有贫血症状的MDS患者的治疗。在一项对使用EPO+G-CSF治疗的MDS患者（例）的长期生存率随访试验中发现，约39%的患者可有持续23个月的药物疗效。根据多变量Cox回归曲线分析，EPO+G-CSF治疗可以提高患者生存率。法国的一个研究组通过研究贫血MDS患者（例）使用新型ETO类兴奋剂darbepoetin加或不加G-CSF发现，只有在IPSS低危患者中每个月输血小于2U的患者身上才能观察到疗效，研究还表明，其与转为白血病的进展程度不相关。因此，红系造血刺激剂（ESA）对低危MDS伴贫血的患者有很好的临床疗效，但目前对于低危贫血伴5q-患者的疗效尚没有太多研究。同样是法国的回顾性研究表明，使用ESA加或不加G-CSF治疗5q-患者，其药物反应率分别为46%和64%，反应持续期为11个月，和没有5q-的患者相比，其反应持续期明显缩短（25~27个月）。因此，我们认为，5q-是造成患者对药物反应持续期缩短的一个重要因素，但目前用ESA治疗MDS贫血患者尚存在一定的争议。

MDS患者血小板的减少是由于血小板生成减少、骨髓或外周血巨核细胞破坏增加所引起的。有报道称，在MDS患者中，尽管血小板生成素（TTO)在血液中的水平高于健康人，但每个血小板上的TPO受体数量却较健康人减少。目前很多研究致力于低危MDS患者使用TRD受体兴奋剂romiplostim治疗血小板减少。对于romiplostimI期和II期的临床试验已证明，低危患者对该药的反应率可达到45%~65%。eltrompobag是另一种TPO受体兴奋剂，它在体外可以刺激巨核细胞的生成。目前正在进行的I、II期临床试验正在测试这种药物的活性和安全性。需要注意的是，无论是romiplostim还是eltrompobag，目前都尚未应用于临床。

5、儿童MDS的特点

MDS在儿童中非常少见，它的发生与先天性疾病密切相关。根据年WHO分类，儿童难治性血细胞减少（RCC）是儿童MDS常见类型，约占所有儿童MDS的50%。儿童MDS中有30%~50%的染色体异常，多数为染色体数量的异常，小于10%为染色体结构异常，其中7号染色体单体最常见，约占30%，其次为8号染色体三体和21号染色体三体，5q-非常少见。

儿童MDS治疗的首要目的在于治愈而非缓解症状。HSCT是唯一治愈疾病的手段，其3年无病生存率接近50%。白消安、环磷酰胺、美法仑等免疫抑制剂及全相合亲属供者或无关供者的HSCT是治疗儿童MDS的主要手段。其他治疗如化疗、生长因子及免疫治疗均有其局限性。如任其发展，MDS患儿的预后就取决于其转化为AML的速率。

目前被FD8认证可用于治疗MDS的药物有4种：来那度胺治疗5q-MDS；阿扎胞苷、地西他滨治疗高危MDS；地罗拉司治疗MDS铁过载。然而，由于相当一部分MDS患者尚缺乏有效的药物治疗血细胞减少或阻碍病情进展，只能予其临床试验和传统治疗包括支持治疗来缓解疾病。用TPO治疗血小板减少还需要进一步的研究。另外，这些药物对于患者今后生活质量的。

文章转载来源：医脉通