基于自噬基因的骨髓增生异常综合征预后模型

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来源中医院血液所/血液科

作者：刘为易，全日城

审校：胡晓梅

骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndrome，MDS)是一类以骨髓原始细胞增殖和外周血细胞减少为特征的恶性克隆性造血干细胞疾病，大约三分之一的MDS患者会发展为急性髓系白血病。随着基因表达谱和新的高通量技术的发展，对MDS发病机制的认识也越来越深入和完善，多种基因突变被认为与MDS的发生发展密切相关。目前，MDS常用的预后评估指标IPSS-R、WPSS、IPSS、MDACC等均存在一定的局限性。因此，MDS患者迫切需要一个更全面、更多样化的预后评估系统。自噬机制参与细胞防御和应激反应的分解代谢过程，在造血细胞的分化中起到重要作用。自噬的紊乱会导致骨髓微环境改变和造血功能障碍，多项研究表明，异常自噬与MDS的发病机制和临床症状有关。然而这些研究主要集中于单个自噬基因或少数自噬基因对MDS的影响。MDS与多个自噬基因(autophagy-relatedgenes，ARGs)的关系尚不清楚。胡晓梅教授团队旨在通过研究与MDS临床特征相关的多种ARGs表达，建立一种全新的MDS预后模型。为了筛选差异表达的ARGs，首先通过R工具的limma软件包进行了差异基因分析。根据P0.05和

logFC

≥1的标准，总共鉴定出个ARGs，用于进一步功能富集分析（图1A）。为了进一步分析，将HADB数据库中个ARGs中93个差异表达的ARGs，从GSE数据库个ARGs中提取出来。这里介绍在MDS患者中93个差异表达的前30个ARGs(图1B)，其中8个ARGs被上调（FAS，ATG16L2，WDR45，FOXO1，HIF1A，ATG4C，CTSD和EEF2K），22个ARGs被下调（HGS，EIF4EBP1，EDEM1，RGS19，CXCR4，IKBKB，EIF4G1，BAK1，MYC，CAPN1，CAPN2，ZFYVE1，GAA，SPNS1，EEF2，ATG5，DAPK1，CASP1，ATG7，RELA，CLN3和ULK3）。图1MDS中差异表达的ARGs。A.火山图，显示了MDS患者和健康受试者之间所有差异表达的基因，显着上调的基因显示为红点，显着下调的基因显示为绿点，表达无差异的基因显示为灰点。B.热图，显示了MDS和正常样品中前30个ARGs的表达。胡晓梅教授团队为了分析MDS中ARGs的预后价值，首先进行单变量分析，以筛查93种差异表达ARGs中与预后相关的ARGs。从GSE数据集确定了22个ARGs，经过多因素分析后，这22个ARGs中有7个与预后相关。为弄清这7个关键ARGs之间的关系，进行了7个关键ARGs共表达分析。结果显示，这7个关键ARGs相互之间具有调节关系，其中CASP3是最主要的，因为它具有最多的关联（图2A，2B）。提示CASP3有可能成为与MDS预后相关的新治疗靶点。图2.7个ARGs共表达分析。A.共表达网络。B.关联度，颜色越深，连接越多。胡晓梅教授团队基于多变量COX回归分析的结果，构建了自噬预后指数模型（autophagyprognosticindex，API）。为了验证API预测MDS患者OS的准确性，采用Kaplan-Meier生存曲线进行分析。首先，根据API的中值，将GSE中的全体患者分为高危组和低危组(图3A1）。可以看出，随着危险评分的增加，死亡的数量也在不断增加（图3B1）。图3C1显示了两组间7个ARGs的表达差异。高危组患者的OS明显低于低危组患者（图3D1）。为了进一步验证API的准确性，选择GEO数据库（GSE）中的80例MDS患者作为验证队列，也按相同方式分为高危组和低危组，进行Kaplan-Meier生存曲线分析，结果显示，高危组患者的结果也与低危组有明显差异（图3A2-D2）。验证结果表明，这7个ARGs可以准确预测MDS患者的预后，并指导个体化治疗。图3建立和验证基于ARG的预后指标。A1.训练队列预后指标；A2.验证队列预后指标；B1.训练队列患者生存状态；B2.验证队列患者生存状态；C1.训练队列ARGs表达特征；C2.验证队列ARGs表达特征；D1.训练队列Kaplan-Meier生存曲线；D2.验证队列Kaplan-Meier生存曲线。为了确定OS的自噬相关特征是否是MDS患者的独立预后因子，胡晓梅教授团队又进行了单变量COX分析和多变量COX回归分析。单变量分析表明，API与患者预后有显著关联。此外，在对临床病理特征（如年龄、性别、IPSS、WHO分型和染色体核型）进行调整后，API仍然是MDS患者OS的独立预测指标。最后，为了解自噬相关预后指标是否会影响MDS的疾病进展，胡晓梅教授团队分析了API与MDS临床分型之间的关系。研究发现，API与IPSS系统的临床分类显著相关(P=0.，图4A)。在WHO预后系统中，API也与其显著相关(P=0.，图4B)，中/高危患者的API要显著高于低危患者。这些结果表明，API和IPSS对患者预后的判断大致相同，API可以帮助预测MDS的疾病进展。图4基于7个ARGs的MDS患者预后指标的临床意义。A.与IPSS积分比较；B.与WHO分类比较。由于样本量有限，本研究难免存在一定的偏差和局限性。但其提示我们，这种基于自噬基因的新风险评估模型或许可以更好地评估MDS患者的预后，这7个ARGs在MDS发病机制中的作用也值得进一步研究。WangMJ?,LiuWY?,WangXY,LiYM,XiaoHY,QuanRC,HuangG*,HuXM*.Autophagygenepanel-basedprognosticmodelinmyelodysplasticsyndrome.Front.Oncol.10:.doi:10./fonc..预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇


本文编辑：佚名
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