Blood如何治疗骨髓增生异常综合

骨髓增生异常综合征（MDS）主要影响老年人，多数无法耐受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等强化的治疗手段。MDS治疗应按疾病风险和患者风险设定不同的治疗目标。过去20年中，只有几种药物获批治疗MDS，然而MDS病理生理学复杂，有多个潜在治疗靶点。德国Platzbecker教授在《血液》（Blood）杂志上发文，描述了目前MDS的治疗概况及新的治疗方法。

MDS诊断是个体化预后与治疗的第一步

MDS诊断包括强制性分子检查，以提供重要预后和预测信息。根据国际预后评分（IPSS）分为低危MDS（低危/中危1，LR-MDS）和高危MDS（中危2/高危，HR-MDS）。IPSS修订版（IPSS-R）将MDS分为5个危险组（低危MDS细分为极低危、低危和中危小于3.5），不同危险组进展为急性髓系白血病(AML)的可能性及生存预后各不相同。

MDS突变的鉴定有助于诊断，但有些突变（DNMT3A、TET2）在健康老人中低频存在，只在不明原因血细胞减少和疑似髓系肿瘤时有意义。剪接体基因突变或累及TET2、DNMT3A和ASXL1的突变对疾病进展有高度预测作用。MDS的突变数量和类型对预后也有影响：大部分与不良预后相关，但SF3B1突变且无过多原始细胞时结果较好。详尽的分子诊断对IPSS中危1年轻患者很重要，携带至少1个不良预后突变（TP53、ASXL1、RUNX1、EZH2、ETV6）时需严密随访，甚至按照HR-MDS治疗，如allo-HSCT。

图1根据MDS不同阶段，优选治疗手段

图2MDS治疗药物时间表

MDS的现代标准治疗

低危MDS

治疗目标是改善血细胞减少，预防并发症，减少输血和改善生活质量（图1）。

图1根据MDS不同阶段，优选治疗手段

1.等待观察

多数LR-MDS如只是血细胞轻微减少且无症状，宜支持治疗，这也适用于预期寿命很低的其他MDS阶段患者。身体状态好的LR-MDS，如血细胞减少相关症状不多，亦无过多原始细胞或不良细胞遗传学/分子改变时，只需定期随访。有高危预后特征的无症状LR-MDS，如携带ASXL1突变，需重点监测血细胞减少是否不断恶化，原始细胞是否增加，细胞遗传学/分子是否进展。

图2MDS治疗药物时间表

2.贫血的治疗（1）ESA治疗贫血

贫血是MDS最常见的症状，定期输注红细胞（RBC）可致铁过载。ESA[重组促红细胞生成素(EPO)或达贝泊汀(DAR）]是贫血的标准治疗，近期EPO-alfa在欧盟获批，其治疗反应率高于DAR。

如治疗前指标显示疾病可能对ESA有反应，则ESA应作为LR-MDS一线治疗，判断指标包括内源性EPO小于IU/L和8周内输血少于4个单位。多数ESA治疗反应发生在3个月内，持续时间15～18个月。无或失去治反应者，联合G-CSF（1～2μg/kgs.c.）可使20%患者获治疗反应。环形铁幼粒细胞（RS）从G-CSF治疗获益多于非环形铁幼粒细胞。

（2）治疗del（5q）MDS的贫血

ESA也是del（5q）LR-MDS一线选择，出现反应的可能性很高（图3）。但EPO过高者，预测对ESA无反应或反应短暂。需持续输血者，可予以来那度胺治疗，反应率70%，反应时间2年。MDS研究中，约40%患者5年时发展为急性髓系白血病。

TP53突变者采用来那度胺治疗较少可能获完全细胞遗传学缓解，发生白血病概率高于无TP53突变者。因此，del（5q）LR-MDS携带TP53突变者或来那度胺治疗期间出现TP53突变时应视为另一类疾病，需加强监测。GermanLEMON5研究显示，TP53突变者总反应率和生存率更低，虽存在克隆演变，但不影响结果。另一研究表明，TP53突变等位基因负荷小于20%的MDS预后较好。除TP53外，TET2和RUNX1突变也增加del（5q）LR-MDS进展可能。即使无疾病进展，来那度胺治疗也会失败，应评估是否适合allo-HSCT或临床研究，不符合时考虑低甲基化药物（HMAs）（图3）。

图3低危MDS治疗流程

（3）非del（5q）MDS贫血的二线治疗

1）铁螯合剂支持治疗

许多MDS患者体内累积了过量铁（mg/1单位RBC），产生有活性的血清铁（LPI），对MDS产生多种影响。TELESTO研究评估了铁螯合剂对LR-MDS的作用，无事件生存风险降低36.4%，总生存无显著差异。多数指南建议铁蛋白（至少ng/ml）指导螯合治疗，最常用螯合剂地拉罗司，拟行allo-HSCT者，螯合治疗为强制性。

2）来那度胺

3期安慰剂对照研究评估了来那度胺治疗ESA难治性非del（5q）RBC-TD的疗效，27%患者的脱离红细胞输注(RBC-TI)超过8周，反应时间8.2个月。有研究表明，ESA耐药的LR-MDS来那度胺和ESA联合治疗能显著提高反应率，但反应时间无改善。

3）免疫抑制剂

MDS的免疫异常逐渐得到认识，许多研究评估抗胸腺细胞球蛋白的疗效，无论是否联合环孢素（CsA），全血细胞均有改善，有效率16%～67%，疗效预测因素包括MDS-SLD（难治性贫血，RA）不伴环形铁粒幼细胞、骨髓增生不良、DR15HLA、小于60岁、女性、8号染色体三体和输血依赖持时短。回顾性分析显示，与兔ATG相比，马ATG反应率更高，但SF3B1突变降低治疗反应。

增生不良、正常核型、生长因子一线治疗失败的MDS（图3）仍推荐ATG/CsA（马ATG首选）治疗。CD52抗体alemtuzumab治疗HLA-DR15表达、输血依赖的LR-MDS治疗反应率达72%，MDSC（CD33）通过TLR信号介导骨髓微环境炎症激活固有免疫系统，近期有研究针对上述途径进行治疗。

4）去甲基化药物(HMA)

标准或减低剂量HMA对LR-MDS也有治疗作用，但一线ESA失败后其治疗活性有限，法国研究中只有16.3%获得RBC-TI，联合ESA疗效也无进一步改善。一线低剂量地西他滨治疗3天，RBC-TI率达32%。口服阿扎胞苷治疗更方便，可长时间低剂量持续治疗，然而3期研究因毒性致使研究提前终止。

5）异基因造血干细胞移植

虽然越早移植疾病长期结果越好，但病情较轻者标准治疗疗效也很好，因此不宜移植以减少治疗相关死亡风险。EBMT对例IPSS低危/中危1MDS研究显示，3年生存率58%，总的非复发死亡率为30%。因此，LR-MDS一线治疗失败后，若携带不良预后特征且无相应临床研究时，应个体化考虑是否适合移植（图3）。

6）低危MDS贫血的新治疗方法

a.红细胞成熟剂(EMA)

luspatercept和sotatercept均可中和RBC生成负调控因子。luspatercept治疗LR-MDS的PACE-MDS研究显示，63%的患者有红系反应，38%的患者不再依赖输血，毒性有限。除常用的反应预测因素（如输血负荷和EPO水平）之外，环形铁粒幼细胞或SF3B1突变亚组的治疗反应更好，进一步MEDALIST研究中，luspatercept治疗ESA难治或不适合的RS-MDS或SF3B1突变LR-MDS，结果达主要终点，中位反应时间30周（图2、图3）。sotatercept与luspatercept治疗LR-MDS的结果相似。

b.HIF或端粒酶调节

roxadustat是口服低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂，通过增加内源性EPO促进RBC生成，并通过调节铁调素改善铁调节，治疗MDS贫血和慢性肾病。目前正在进行LR-MDS和低RBC输注负荷、慢性肾病患者的3期研究。

imetelstat是端粒酶抑制剂，靶向端粒短、酶活性高的细胞。端粒和端粒酶是维持正常造血的关键。研究表明，MDS细胞端粒明显短于健康对照，高的端粒酶活性与疾病风险相关。目前，RBC输注依赖和ESA复发或难治性LR-MDS中，正在进行imetelstat的2期及3期研究，37%获得RBC-TI，包括克隆负荷的减少。

c.血小板减少的治疗

约一半LR-MDS有血小板减少，严重减少者较少。除HMA之外，血小板输注和TPO受体激动剂（TPO-RA）是目前唯一合理的治疗。罗米司亭研究中，36%患者有血小板反应和生存获益，有些甚至出现三系反应。艾曲波帕治疗LR-MDS的研究显示，47%有血小板反应，10%出现外周血短暂原始细胞升高，应严密监测。上述2种药物优先用于研究及原始细胞小于5%的患者。

高危MDS

主要目标是改变疾病自然病程，控制疾病进展，提高生存率（图1）。治疗前应评估是否适合allo-HSCT（图3），这对后续工作有重要影响。

1.一线HMA

不适合强化治疗的高危MDS，HMA是唯一获批的标准治疗，阿扎胞苷和地西他滨活性相似。研究显示，与强化疗在内的标准治疗相比，阿扎胞苷生存获益显著。HMA治疗有较高的完全缓解率，对后续拟行allo-HSCT的HR-MDS有意义。HMA治疗反应时间较短，尚无可预测治疗反应的因素。与不良生存相关的标志包括外周原始细胞、一般状态差、输血负荷高和不良细胞遗传学。HMA对所有细胞遗传学亚组均有治疗活性，不良核型的治疗反应短于正常核型。总体中位反应时间约1年，少数可长期缓解。

2.allo-HSCT：适应证和时机

MDS进行allo-HSCT治疗时相关并发症严重，因此需严格选择患者，明确影响allo-HSCT预后的疾病和患者因素。MDSIPSS中危2/高危患者，或IPSS-R高危/极高危、年龄最大为70～75岁、一般状态好且无严重并发症患者，均考虑allo-HSCT。

应采用HSCT合并症指数评估移植前合并症状态，因其可影响移植结果；allo-HSCT最佳时机仍是挑战；IPSS-R可预测移植后结果；染色体核型异常是复发的重要危险因素；正在评估口服阿扎胞苷allo-HSCT后维持治疗的作用，还可根据MRD指导治疗。

allo-HSCT前患者是否应接受HMA或化疗治疗？研究表明，接受过任一治疗的患者，allo-HSCT后的结果相似，但诱导化疗的意义仍不清楚。CPX-与常规强化疗相比，有更高的治疗反应率和更好的耐受性，其应用可能会促进强化疗的复兴。多数适合allo-HSCT的患者，使用HMA至少可为确定合适供者赢得时间，但部分患者治疗前4个月疾病进展或严重感染，导致后续无法移植。

移植预处理的强度与死亡率相关，减低强度预处理（RIC）现已用于老年MDSallo-HSCT中，研究表明清髓方案与RIC的生存无差异。目前普遍认为，铁过载直接影响allo-HSCT结果，allo-HSCT前LPI升高增加感染相关的无复发死亡率，降低总生存，因此移植前应进行铁螯合治疗。

3.高危MDS治疗新概念（1）二代HMA

新一代DNA去甲基化药物guadecitabine不被胞苷脱氨酶降解，半衰期和暴露时间长于其活性代谢产物地西他滨。3期研究正在评估老年MDSHMA失败后该药的治疗作用。另一种口服地西他滨复合制剂（ASTX），含有胞苷脱氨酶抑制剂cedazuridine，目前正在评估其一线治疗作用。

（2）HMA新的联合治疗

研究并未显示阿扎胞苷与来那度胺、伏立诺他或艾曲波帕联合治疗优于单药阿扎胞苷。另有研究采用阿扎胞苷联合HDAC抑制剂pracinostat治疗MDS，NEDD8激活酶抑制剂pevonedisat联合阿扎胞苷治疗白血病，IDH1或IDH2抑制剂单药治疗复发IDH突变AML或MDS，venetoclax联合阿扎胞苷治疗HR-MDS，HMA与不同免疫检查点抑制剂联合治疗。

（3）靶向TP53

HR-MDS和TP53突变患者，即使进行allo-HSCT治疗，结果也很差。10天地西他滨治疗对TP53突变AML和MDS有效，可暂时清除突变细胞，目前并无优先推荐某种HMA。APR-对突变TP53转录活性有调整作用，与HMA联合治疗前景诱人。抑制对TP53表达有抑制作用的蛋白质，重新激活非突变TP53介导的作用，如ALRN-。

（4）HMA失败患者的选择

HMA失败后的治疗结果很差，中位生存小于6个月，allo-HSCT仍是唯一潜在可治愈方法（图4），转换成其他HMA，小部分有短暂治疗反应。如拟行allo-HSCT，可考虑强化疗，但只有30%～40%可获缓解且持时较短。CPX-是脂质体阿糖胞苷和柔红霉素复合物，可能适合HR-MDS进展的AML。多激酶抑制剂rigosertib可能对早期HMA失败患者（9个月内）有更大的治疗作用，相关研究正在进行。

其他治疗方法包括靶向分子治疗，如IDH或FLT3抑制剂（图4）。MDS中最常见的突变影响剪接，口服剪接体调节剂H3B-正在评估中。目前免疫治疗研究激增，为治疗提供更多希望。

图4高危MDS治疗流程

参考文献

PlatzbeckerU.TreatmentofMDS[J].Blood,.DOI:







































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本文编辑：佚名
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