骨髓增生      骨髓增生异常综合征中医诊治进展骨髓增生

骨髓增生异常综合征中医诊治:

骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic syndrome,MDS)是一种发生在多潜能造血干细胞阶段的异质性克隆性疾病,以造血细胞不可逆的数量和质量异常为特点,临床表现以贫血、感染或出血为特征。MDS治疗难度高,具有转化为白血病的危险性。近年来国内外学者对MDS的病理学和分子生物学进行了较为深入的研究,出现了新的干预治疗方法,中医药治疗MDS取得了较好的疗效,但尚无突破性进展。我们根椐中医理论,结合临床观察和文献资料的整理分析, 以整体观念和辨证施治的思想为指导, 将MDS的发病机理概括为脾肾亏损为本、火伤血络为标、邪毒内袭为变,治疗采用健脾补肾以生血、泻火凉血以止血、清解邪毒以防变、采用变法以求功。

一、研究进展

1、分类方法:病因分类、FAB分类、WHO分类、IPSS分类。

2、发病机制:造血干细胞异常克隆、造血干细胞凋亡异常、骨髓微环境改变 、细胞遗传学和分子生物学异常 。

3、治疗方法:MDS的治疗选择受患者的年龄、临床表现及预后因素的影响,其标准治疗包括支持治疗,如输血纠正贫血,雄性激素、免疫调节剂、细胞因子、干细胞移植及化疗。新的干预治疗方法包括DNA甲基化抑制剂、氨基硫醇、拓朴异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、三氧化二砷(As2O3)和伊马替尼等。

中医治疗包括辨证治疗、辨病治疗、 专方专药治疗等。对低危MDS治疗以健脾补肾、益气养血为主,又当解毒祛邪治之,对高危MDS,采用清热解毒,活血化瘀兼以扶正之品。

二、 存在问题

目前MDS的治疗疗效较低或疗效不稳定,西医治疗存在不同程度的毒副反应,某些治疗费用昂贵;中医药治疗MDS具有一定的优势特色,但文献报道的资料样本数量较少,疗效的证据不够充分,对照研究较少, 临床疗效难以互比,中医辨证不够规范,缺乏客观依椐和特定的指标。

三、病机特点

1、脾肾亏损为本

MDS属祖国医学“虚劳”、“血证”等范畴。血的生成有赖于五脏的功能协调,其中与脾肾两脏的关系最为密切。脾肾的强弱决定了正气的盛衰,脾肾之间的功能协调对于生精化血起着重要的作用。若先天禀赋不足,或后天诸因内伤,往往可致脾肾亏虚。MDS一般病程较长,常常反复发作,大多表现为全身衰弱状态,证见头晕目眩、神疲乏力、腰酸肢软、脉细无力等,故属正气亏虚、内脏虚损可知,尤与脾肾亏损有关。脾虚则气血生化无源,可致气血不足而出现头晕乏力、面色不华等贫血证侯;脾虚统血无权,血溢脉外而出血,或气虚阴火内生,以致血中伏火,燔灼于内,势必伤及血脉,血溢外漏,也可引起出血;脾虚又因邪毒乘虚入侵,正邪相争表现为发热, 甚则高热神昏。肾虚则精气不足,无以生髓化血,导致骨髓进行性造血功能紊乱或造血功能低下。肾中阳气根于肾阴,具有温养脏腑的功能。一方面,肾精虚损,导致肾阳不振,进而不能鼓动骨髓造血,另一方面,又因肾精亏虚,虚热内生,耗损阴津,日久精枯髓竭,无以化生气血。由此可见脾肾虚损在MDS的发病中起着重要的作用,脾肾亏损是导致气血不足、造血紊乱的根本原因, 并贯穿于MDS发病过程的始终。

2、火伤血络为标

出血为MDS主要特征之一,临证常表现为紫斑、衄血和月经过多等。笔者统计150例MDS患者有98例发生紫斑(占65.33%),衄血68例(占45.33%),月经过多38例(占生育期妇女的61.29%),这充分表明出血是本病的一个重要症状。《济生方.吐衄》说:“血之妄行者,未有不因热之所发,盖血得热则淖溢,血气俱热,血随气上,乃吐衄也”,说明火伤血络与出血之间关系密切,火热之中,又有实火与虚火之分,外感风热燥火,湿热内蕴,肝郁化火等均属实火,而气虚阴火和阴虚火旺之火则属虚火。MDS患者气血衰少, 正气亏虚,不能卫外,最易感受外邪。外感风热或风寒化热,灼伤肺络则咳血、衄血; 饮食辛辣或不洁,助湿生热,损伤胃络则便血、呕血, 此多为“实火”;肾精亏损,虚热内生,灼伤下焦, 血渗膀胱则尿血; 肾亏火衰,火不归原,无根之火浮炎于上,阴阳不相为守,则血行障碍,错行脉外; 脾虚气弱, 阴火内生,灼伤血络, 则见衄血, 此皆为“虚火”, 可见MDS出血诸证大多由火热而生。

3、邪毒、]内袭为变

邪毒是MDS的重要致病因素,这些邪毒能否致病,在相当程度上还取决于机体正气的强弱, 尤其是脾肾两脏的功能状态。“正气存内,邪不可干,邪之所凑,其气必虚”。若正气亏虚,脏腑功能失调,毒邪留而不去,毒入骨髓,水枯不能胜火,出现发热;脾虚失运, 邪毒湿热内蕴, 肝胆郁火, 失于疏泄, 胆汁渗于血液, 溢于肌肤, 出现黄疸; 邪毒燔灼,热入营血,血热内盛, 耗气伤阴,或血中伏火, 伤络动血,则见出血诸证; 毒邪久留,耗损肾精,伤及肾元,肾失主骨生髓功能,髓不生血,精不化血,则为贫血;邪毒乘虚入侵,气血运行不利, 挟痰、挟瘀, 痰瘀毒邪内结, 则表现为肝脾淋巴结肿大;或伤及肾阴,元阴不足, 相火妄动,还可产生阴火,毒火为患可导致造血功能紊乱,从而转化为白血病恶性变。

邪毒入侵,正邪相争,可表现在MDS的不同阶段,MDS的转归亦取决于正邪斗争的发展趋势, 正邪相争的消长,不仅决定着MDS的发生和病证的虚实,而且影响着疾病的发展变化和转归。因此邪毒内停是脾肾亏虚、脏腑失调的病理反映,邪毒既是MDS发病过程中的的病理产物,出现在MDS发病过程中的任何一个阶段,同时又可作为一种致病因素而加重出血、诱发感染,形成恶性循环,变证百出,缠绵难愈。邪毒内袭,留于体内,或影响气血化生;或引起扰血妄行;或积于脏腑;或阻滞经络,变生诸证。

四、治疗对策

1、健脾补肾以生血

脾肾亏损是导致气血不足、造血紊乱的根本原因, 贯穿于MDS发病过程的始终。健脾补肾、扶正固本、填髓生血、化生气血可以改善患者体质,增强机体抗邪能力,控制出血,促进骨髓造血细胞的增殖分化,是治疗MDS之根本治法。健脾益气则化生血液,统摄固脉、血循常道,不致外溢,益肾补元以填肾精,肾精充足,骨有所充,髓有所养, 精血自生。健脾补肾又有健脾温肾和健脾滋肾之不同,常用健脾药物有党参、黄芪、白术、山药等,滋肾常用熟地、鳖甲、制首乌、枸杞子、熟女贞等;温肾选用补骨脂、菟丝子、鹿角、杜仲等。同时根据中医“阴中求阳、阳中求阴”的理论,温肾为主时佐以滋阴之品,滋阴为主时佐以温养之药,意在“阳得阴助则生化无穷,阴得阳升则泉源不竭”,有利于提高疗效。现代研究证明,补肾中药可以刺激骨髓造血,诱导造血细胞分化,并可提高机体免疫功能和应激能力,益气健脾药也有调整免疫功能的作用。

2、泻火凉血以止血

血为阴液, 随火升降, MDS每现出血证急时,当务之急是控制出血、治标止血为先。所谓急则治其标, 治血先治火, 以期火平热清、络宁血止,为进一步治疗创造条件。MDS出血原因较多,然火热伤络与出血之间关系密切。火热有实火与虚火之分,实火宜清热泻火止血,取拔萃犀角地黄汤之意变通运用;虚火当养阴泻火止血,方取知柏地黄丸、茜根散随证化裁。凡身热面赤,便秘溲黄,脉滑实弦数等证,常用犀角(或水牛角) 、生地、大黄、黄连、黄芩、大青叶之类清泻火热;如阴血亏损,不能敛阳,无根之火炽烈,伤络出血不止,急予泻火止血方中伍入育阴潜阳之品,如鳖甲、龟板、牡蛎等;若素体正虚,复因外感诱发所致,证见神疲乏力, 发热咽痛,出血量多,甚则便血尿血,脉浮细数,病势凶险,须在密切观察下,急以泻火止血为主,佐以扶正疏邪,以犀角地黄汤加减治疗。出血明显者均可加用丹皮、茜草、景天三七、鲜茅根等凉血止血, 其中丹皮用量宜大,可用至30克,经临床观察多年,疗效良好,并无不良反应。

3、清解邪毒以防变

MDS病机不仅为脾肾亏虚,更是一种虚实夹杂的病理改变。邪毒内停, 久留不去, 可使脏腑组织得不到营养物质的正常濡养温煦,又可加重脏腑虚损的表现,虚损又会加重邪毒形成。这种因虚致实,由邪致虚的恶性循环,使MDS病情进一步加重, 久致髓海瘀阻, 新血无以化生, 出血更加不止。对此治疗,单用补虚扶正,则邪毒不去,新血难生,妄用泻火解毒,易伤正气 ,当宜清解邪毒、扶正达邪, 邪毒既去, 新血方生,还可防变。 由于MDS患者正气亏虚,脏腑功能失调,使用清解邪毒药,当配用扶助正气类药, 泻火不伤正, 解毒不宜过,一般不要使用过寒伤中之品。如因虚致实, 清解邪毒药更宜与健脾补肾药合用, 起到标本兼施、相辅相成的作用,使毒去邪退、气生血长。实验研究表明, 清解邪毒药具有抑制骨髓异常增生、调整机体免疫功能、诱导分化造血干细胞的生长,促进白血病细胞的凋亡、加速骨髓微循环的新陈代谢等作用,从而有利于MDS骨髓的正常造血。

4、采用变法以求功

MDS患者大多从脾肾热毒论治而获效,对于一些缠绵难愈、常规药物难以控制的病例,可用泻肝法而收效。MDS肾虚阴亏,久虚不复, 肝火伏热,阴亏越甚,肝火越旺,以致水火失济,火热内盛,灼伤血络,引起各种出血。泻肝则抑火扶阴,固护精髓,有利于控制出血、化生气血,常用水牛角、丹皮、山栀、龙胆草等。通腑泄热法也应用于一些顽固难愈的病例,出血明显时,胸膈烦热,大便不畅、舌红苔黄者,在治标方药中加入生大黄以通腑泄热,对于止血往往有良好的效果。对于肝炎后MDS,加用白花蛇舌草、半枝莲、板兰根、连翘等清热解毒药治疗,常能取得良好的疗效。另外黄芪、鳖甲两味是治疗MDS的常用要药,黄芪甘温益气摄血,鳖甲咸寒入肾填精,两者同用,益气而不助火,滋阴而不伤中,共奏益气摄血,滋阴养精之功,无论阴阳虚损,在辨证的基础上加用两味药物,对于控制出血、预防复发和升高外周血象均有一定的疗效,而脾肾阴虚者用之尤宜。仙鹤草与虎杖的配伍较为合理, 仙鹤草能收敛止血,虎杖可活血散瘀,二者相伍,一收一散,相得益彰,血止而不留瘀,血行而不妄溢,最合止血消瘀之意。